Investigación sobre el rol genético en el Síndrome de Taquicardia Postural Ortostática, el Síndrome de Ehlers-Danlos y el Síndrome de Activación Mastocitaria
(Fuente: Conferencia "Research Update: POTS, EDS, MCAS – Genetics", brindada por el Dr. Joshua Milner (*) en la Conferencia del año 2015 de Dysautonomia International, desarrollada entre los días 17 y 20 de Julio de 2015 en Washington D.C. (EEUU). Texto en castellano: Ale Guasp, Red EDA, 29/03/2016)
(*) El Dr. Joshua Milner es Jefe del Servicio de Genética y Patogenia de la Alergia, Laboratorio de Enfermedades Alérgicas, Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas, Institutos Nacionales de la Salud de EEUU.
La investigación del Dr. Milner y su equipo está financiada por la División de Investigación Interna del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas, dependiente de los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU, bajo el título “Genetic and Pathophysiologic Study of Atopic Disease”
Parte de las investigaciones realizadas por el Dr. Milner y su equipo fueron publicadas en Mayo de 2014 en la revista científica “Journal of Allergy and Clinical Immunology” bajo el título “Mendelian inheritance of elevated serum tryptase associated with atopy and connective tissue abnormalities”
El Dr. Joshua Milner expone en esta charla algunas conexiones que él y su equipo de investigación han encontrado entre el Síndrome de Taquicardia Postural Ortostática (POTS), las enfermedades hereditarias del tejido conectivo (en particular el Síndrome de Ehlers-Danlos) y el llamado “Síndrome de Activación Mastocitaria” (MCAS). También describe brevemente algunas de las investigaciones que están realizando.
El Dr. Milner explica que los mastocitos son las células de nuestro cuerpo que producen problemas cuando tenemos una reacción alérgica. Cuando una persona es alérgica y se expone a un determinado alérgeno, los mastocitos en todo su cuerpo responden liberando un montón de sustancias; entre ellas la histamina. Se puede desencadenar una reacción local, como picazón/prurito en la piel, o como congestión nasal. La liberación de histamina puede detenerse hasta cierto punto si la persona toma ciertos medicamentos (como por ejemplo Benadryl), pero esto no ocurre cuando se produce una reacción muy importante. El Dr. Milner explica que además de histamina, también se liberan un montón de otras sustancias; entre ellas, algo llamado triptasa. La triptasa, a diferencia de la histamina, puede permanecer en la sangre durante aproximadamente unas 4 horas luego de que la persona tuvo una reacción mastocitaria (producida por los mastocitos), y esto permite medir sus niveles, para saber si están por encima del valor normal (establecido en 11.4).
El Dr. Milner explica que hay personas que tienen la triptasa alta (con valores por encima de 11.4), que tienen muchos síntomas de liberación de mastocitos, pero no porque hayan estado expuestos a algún agente alérgeno en particular; simplemente esto les sucede, una y otra y otra vez. Esas personas se ruborizan/su piel enrojece, tienen prurito, tienen dolor y cólicos abdominales, y en algunos casos se desmayan.
Cuando un paciente llega al consultorio padeciendo estos síntomas desde hace mucho tiempo, el médico evaluará sus niveles de triptasa, porque estará preocupado por la posible presencia de una enfermedad llamada “Mastocitosis”. En la Mastocitosis, la persona tiene demasiados mastocitos en su médula ósea, que están produciendo todos estos problemas y síntomas, y la posible presencia de esta enfermedad es preocupante.
Pero como se explicó más arriba, hay personas (muchas) que tienen la triptasa elevada, que tienen todos estos síntomas, pero al realizarles una biopsia de médula ósea (que es un instrumento de diagnóstico de la Mastocitosis), no se encuentran anormalidades. Estos pacientes no han estado expuestos a alérgenos durante los últimos días (por lo cual no hay razón para que su triptasa esté alta); sin embargo lo está, y tienen todos los síntomas que uno esperaría que tengan cuando los mastocitos están reaccionando. También pueden tener otros síntomas, pero los síntomas clave son enrojecimiento/rubor (principalmente en la cara y el cuello, aunque pueden tenerlos en todas partes), prurito y dolor abdominal, y también niebla o neblina mental, que puede ser ocasional o producirse a diario.
Si esto no es Mastocitosis, ¿qué es? El Dr. Milner comenta que hace aproximadamente una década se acuñó el nombre “Síndrome de Activación Mastocitaria” (o MCAS por su nombre en inglés: "Mast cell activation syndrome"), aunque por desgracia, todavía no sabemos lo suficiente sobre como para decir “esto efectivamente es el Síndrome de Activación Mastocitaria”; el diagnóstico de MCAS se basa en el trabajo clínico, en suposiciones clínicas, y en la recopilación de todos los síntomas y problemas, que probablemente pueden ser 20 o 30 cosas diferentes. También explica que desde la investigación se está intentando caracterizar, aprender más y definir mejor lo que es en realidad el MCAS.
Entonces, la Mastocitosis es la forma más severa en la que los mastocitos pueden activarse de manera incontrolada; pero también está este grupo de personas que puede tener la triptasa elevada, y que tienen todos estos síntomas de una liberación masiva de mastocitos.
En las siguientes fotos, el Dr. Milner ejemplifica cómo tiende a verse la Mastocitosis cuando se manifiesta en la piel. Esto es algo llamado Urticaria Pigmentosa. Si la persona rasca una de estas manchas, se convierte en una erupción. Esto casi nunca está presente en personas que tienen Síndrome de Activación Mastocitaria.
En la siguiente figura se muestra un conjunto de linajes (= de familias). Las mujeres están representadas con círculo y los hombres con cuadadros. Cuando las figuras están sombreadas, la persona está afectada (tiene la triptasa alta), y cuando están sin sombrear, no está afectada. Hay 26 familias que están sombreadas, y el Dr. Milner explica que la leyenda “+14”, hace referencia a más casos que no alcanzó a agregar, que de hecho son 15 o 16 familias más; unos 150 pacientes en total, que tienen la triptasa sérica alta, y que está así en múltiples miembros de la familia.
Milner destaca que esto es algo que no se había reconocido anteriormente, y que esas personas no tienen Mastocitosis. También comenta que en algunos casos, ellas mismas pueden recordar que tal o cual familiar tiene algunos síntomas parecidos, pero quizás mucho menos severos, y por eso ellos piensan que no debe ser lo mismo, pero el Dr. Milner explica que en esos casos, les piden a esas personas que les envíen una muestra de sangre, y que al analizar esas muestras, no han identificado todavía a ninguna persona que tenga la triptasa alta en forma reiterada, sin tener Mastocitosis, y que NO tenga familiares con este problema.
El Dr. Milner explica que aproximadamente el 4.5% de la población tiene la triptasa alta (ver el siguiente gráfico), pero que también hay algunos miembros de las familias que ellos han evaluado en los que la triptasa no está alta, pero que se consideran “portadores”, ya que por ejemplo, pueden tener 2 hijos, o 3 hijos, que sí tienen la triptasa alta. Entonces, este es un problema “familiar” (o genético), que no necesariamente se transmite de manera perfecta en términos de que la triptasa esté super alta; sí tiende a estar más alta, incluso en quienes no están muy por encima del umbral.
Relación con las enfermedades hereditarias del tejido conectivo
En estas familias, cuya triptasa está siempre alta, se utiliza el término “hipertriptasemia familiar”. Estas personas pueden tener problemas como el enrojecimiento de su piel, prurito, inflamaciones, y urticaria, que es lo que viene a la mente cuando se piensa en los problemas con los mastocitos.
Pero también, muchos de los miembros de estas familias, tienen laxitud en las articulaciones, escoliosis, retención dentaria, y otros problemas del tejido conectivo, que nunca se asociarían con problemas en los mastocitos. Ellos pueden tener anafilaxis, alergia a las picaduras de abejas, problemas con ciertos alimentos, que no necesariamente son alergias, pueden tener muchísimas respuestas a medicamentos y a olores, que no pueden ser explicadas por los médicos de manera regular; pueden tener episodios de dolor de estómago (el síndrome de colon irritable es el número uno en la lista de los problemas que estas personas pueden tener), dismotilidad y problemas en todo el tracto digestivo: se les suelen quedar alimentos atragantados, tienen problemas para evacuar la vejiga; tienen un montón de problemas para mover los elementos que circulan dentro su cuerpo. Y luego, explica el Dr. Milner, hay un importante componente neuropsiquiátrico: Disautonomía, con trastornos neurológicos, neuropsiquátricos y neurocardíacos, depresión, dolor crónico, y también algunos trastornos del comportamiento.
El Dr. Milner destaca que no se trata de que cada persona de cada familia que esté afectada tendrá todos estos síntomas. Algunos efectivamente los tienen, y esto es difícil, pero otros no. Él explica que la clave es que esto se hereda (es genético); es decir no es algo que se adquiera en algún momento de la vida.
Milner comenta que algunos pacientes refieren haber estado perfectamente bien, hasta que en determinado momento ocurrió un evento traumático en sus vidas (ej: un accidente vehicular, un divorcio, una cirugía) y luego registraron haber comenzado a tener estos problemas, pero explica que los síntomas pueden haber estado ocurriendo, aunque no necesariamente se reunieron todas las piezas del rompecabezas, hasta que el problema se tornó sustancial, y hasta que ocurrió un evento dramático. Y que esto sucede porque el problema es familiar (o genético); en esas personas la triptasa estuvo alta desde el momento en que nacieron.
Milner explica que, dado que esto parece suceder luego de un evento dramático, el médico suele decir “Está todo en tu mente”, y que eso es incorrecto; no todo está en la mente... aunque en realidad, una parte sí lo está. Y brinda el ejemplo de pacientes con ataques importantes que ocurrieron delante suyo: los pacientes ponen un corticoide en su boca, e instantáneamente están mucho mejor, aunque el corticoide se absorbe en aproximadamente media hora.
Entonces, debe reconocerse que hay tanto un componente en lo que nuestros cerebros nos hacen hacer, y un componente fisiológico, aunque no sabemos exactamente qué es lo que está sucediendo con este problema genético. Se producen ambos, y es muy importante prestarle atención a ambos.
Relación con la desregulación del sistema nervioso autónomo (Disautonomía, POTS)
El Dr. Milner muestra en el siguiente cuadro algunos de los resultados de un estudio realizado en Austria en una clínica de alergias, en personas con la triptasa alta. En este estudio, los investigadores evaluaron los niveles de triptasa y encuestaron a las personas para saber qué síntomas tenían. En el cuadro puede verse que los síntomas más frecuentes en las personas con triptasa alta fueron el meteorismo (gases intestinales), el dolor muscular y óseo, cambios en el estado de ánimo, vértigo, taquicardia, rubor, diarrea, hipotensión, dolor abdominal, y otros síntomas con una frecuencia menor.
Entonces, explica el Dr, Milner, hay un sorprendente solapamiento entre la triptasa alta y los problemas con los mastocitos, y tener síntomas disautonómicos y del tipo asociados al POTS.
Y en algún lugar entre medio, explica Milner, están los problemas hereditarios del tejido conectivo (es decir, algunas enfermedades como el SED).
Todavía hay mucho por explicar sobre este tema, dice Milner, pero por el momento se ha podido identificar una relación genética, que es fuerte, y que se piensa es hereditaria.
En las familias que el grupo de investigación del Dr. Milner está estudiando, todos y cada uno de los miembros tiene exactamente el mismo problema genético; es la misma parte del genoma, es la misma área, y mirando esa parte, Milner y su equipo de investigación intenta ver qué es lo que está sucediendo. Es un problema que está allí desde el nacimiento; que no aparece como por arte de magia en algún momento, aunque algún evento traumático parezca luego hacerlo empeorar.
Con respecto al tratamiento de todos estos síntomas, el Dr. Milner explica que aún no hay estudios que permitan saber si determinado tratamiento es mejor que otro, y que por el momento, ellos consideran la experiencia de la gente, y que la mayoría de las veces, esa experiencia se basa en prueba y error.
En el cuadro pueden verse algunos de los tratamientos que pueden emplearse:
El Dr. Milner explica también que es muy importante el biofeedback: dice que ellos tratan de recomendarlo, al nivel que los pacientes puedan, porque con mucha frecuencia, tendrán episodios, y pensarán que están teniendo anafilaxis, y entonces su mente puede tomar el control de la situación. Y entonces baja su presión, o se desmayan. Y en realidad no están teniendo una reacción anafilática; pero ante una mínima disminución de la presión, y ante alguna sensación anormal, su cuerpo puede perder el control y bloquearlos. Milner destaca que en el 95% de los casos, en sus pacientes no se trata de reacciones anafilácticas.
También destaca que los médicos deben ser cuidadosos con sus colegas, para trabajar en conjunto con los otros síntomas que se están produciendo. Y reitera que el tratamiento es sintomático por ahora, hasta que sepamos mejor qué es lo que está produciendo todos estos problemas.