Objectif du chapitre : comprendre le lien entre gène et protéine.

Le phénotype est l’ensemble des caractères portés par un individu. Lors d’une maladie génétique le phénotype malade s’exprime à différentes échelles de l’organisme

- Macroscopique (organisme). L’exemple de la mucoviscidose : l’individu présente des difficultés respiratoires en raison de l’obstruction des bronches par un mucus épais.

- Cellulaire. Ex mucoviscidose : les cellules des bronches fabriquent un mucus trop épais.

- Moléculaire (modification d’une protéine). Ex mucoviscidose : Il manque un acide aminé à la protéine CFTR, celle-ci n’est plus fonctionnelle et ne peut laisser passer les ions Cl^- indispensables à la fluidification du mucus.

Les différentes échelles du phénotype sont emboîtées : c’est la modification de la protéine qui entraîne une modification cellulaire qui elle-même entraîne une modification macroscopique.

Le phénotype d’un malade dépend de son génotype (présence d’une mutation). Dans le cas de la mucoviscidose c’est le gène CFTR du chromosome n°7 qui est muté

L’ARN est une molécule constituée d’une succession de nucléotides (Adénine, Guanine, cytosine et Uracile – il n’y a pas de thymine). Le sucre présent dans l’ARN est différent de celui présent dans l’ADN (ribose pour ARN, désoxyribose pour ADN). Les ARN ne possèdent par contre qu’un seul brin, ils sont formés d’une séquence nucléotidique complémentaire d’un fragment de l’ADN (ce fragment est le brin transcrit ou codant).

Il y a moins de gènes que de protéines or Beadle et Tatum avait montré qu’un gène permettait la synthèse d’une protéine.

Quand on associe l’ADN avec l’ARNm on observe des boucles d’ADN non associées à l’ARNm : une partie de l’ADN n’est donc pas transcrit en ARNm (doc g p.107).

En fait, l’ADN est transcrit en ARN pré messager puis après la transcription une maturation de l’ARN prémessager a lieu : certaines portions de cet ARN appelées introns sont éliminées. Les parties codantes (les exons) sont ensuite liées les unes aux autres et forment ainsi l’ARNm. Cette maturation est appelée épissage. L’ARN devient alors ARN messager (ARN m), celui-ci sort du noyau.

En fonction du type de cellules l’ARN pré-messager ne subira pas la même maturation et d’autres parties de l’ARN peuvent aussi être éliminées : c’est l’épissage alternatif. Les ARNm ainsi formés sont différents de l’ARN pré-messager et peuvent coder des protéines différentes. Un même gène peut donc donner différentes protéines.

Dans le cytoplasme de la cellule et plus particulièrement au niveau des ribosomes l’ARNm est pris en charge et sert de modèle pour la synthèse des protéines. Chaque triplet de nucléotides (= le codon) de l’ARNm correspond à 1 acide aminé. Cette correspondance est appelée le code génétique. Le code génétique est :

- universel (commun à tous les êtres vivants)

- univoque (1 codon correspond à 1 acide aminé)

- redondant (plusieurs codons peuvent correspondre au même acide aminé).

Dans le cytoplasme, l’ARNm est pris en charge par les ribosomes qui lisent la séquence de nucléotides et qui associent à chaque codon l’acide aminé correspondant. Une liaison entre les acides aminés est effectuée : la chaîne polypeptidique est ainsi formée. Cette étape (passage de l’ARNm à la chaîne polypeptidique) est appelée la traduction.

L’environnement peut également modifier la maturation de l’ARN pré-messager ou même la transcription. En effet des molécules issues de l’environnement comme les perturbateurs endocriniens ou l’alimentation modifient l’expression de certains gènes, c’est le cas des bisphénols qui modifient la régulation des hormones sexuelles qui elles-mêmes régulent l’expression de certains gènes.

Des facteurs internes comme le stade de développement ou les hormones vont aussi réguler l’expression des gènes.

Ce que je retiens :

Le phénotype est l’ensemble des caractères portés par un individu. Lors d’une maladie génétique le phénotype malade s’exprime à différentes échelles de l’organisme :

- macroscopique (organisme)

- cellulaire

- moléculaire (modification d’une protéine).

Les différentes échelles du phénotype sont emboîtées : c’est la modification de la protéine qui entraîne une modification cellulaire qui elle-même entraîne une modification macroscopique.

Le phénotype d’un malade dépend de son génotype (présence d’une mutation).

Ce que je retiens :

Dans le cas d’une maladie monogénique, c’est-à-dire d’une maladie due à un seul gène, on peut repérer facilement les allèles portés par les parents et voir comment se transmettent ces maladies de génération en génération. Dans le cas de la drépanocytose, l’électrophorèse a permis de montrer que les allèles de l’enfant sont directement liés aux allèles portés par les parents et qu’un enfant hérite d’un allèle de son père et d’un allèle de sa mère.

Pour établir l'origine génétique d'une maladie, des recherches au sein de la famille du patient, via des arbres généalogiques, sont menés. Si l'individu appartient à une famille dans laquelle la maladie apparaît de façon régulière, la probabilité qu'il s'agisse d'une maladie génétique existe. Dans ce cas, des études sont pratiquées afin de découvrir le gène impliqué. L'étude d'arbres généalogiques permet de montrer le mode de transmission de cette maladie. Dans le cas des maladies dues à un seul gène (monogénique), si les parents d'un individu atteints sont sains, alors la maladie est dite à transmission récessive. De ce fait, seuls les individus homozygotes, c'est-à-dire porteur de deux allèles mutés pour ce gène, seront malades, alors que les individus hétérozygotes seront des porteurs sains. Si la maladie est à transmission dominante alors un individu hétérozygote sera systématiquement malade.

L'étude des arbres généalogiques permet aussi de déterminer si la maladie monogénique est à transmission autosomique (dans ce cas, quel que soit le sexe de l'individu la probabilité d'être atteint est la même) ou liée aux chromosomes sexuels (dans ce cas, un des deux sexes sera plus touché ou uniquement touché par la maladie). En effet, les chromosomes X et Y ne portent pas les mêmes gènes, des gènes portés par le chromosome Y ne seront pas transmis aux filles et dans le cas d’une maladie à transmission récessive lié à un gène sur le chromosome X les filles sont peu atteintes car il faut qu’elles aient deux allèles défectueux : un sur chacun de leur chromosome X.

Au cours de consultations génétiques, l'étude des arbres généalogiques familiaux permet d'estimer le risque pour un enfant à naître d'être atteint par la maladie, c'est-à-dire le risque génétique. Lorsqu’un couple présente un risque élevé de transmettre une maladie grave et incurable à sa descendance on peut lui proposer un diagnostic préimplantatoire.

A retenir : Une maladie est dite multifactorielle quand son apparition est liée à divers facteurs génétiques et environnementaux. C’est le cas de du cancer, des maladies cardiovasculaires ou encore du diabète de type 2. Pour pouvoir limiter l’exposition aux facteurs en cause dans la survenue de la maladie, il faut d’abord les identifier : c’est le but des études épidémiologiques.

L'épidémiologie descriptive permet de connaître la répartition d'une pathologie en fonction du temps du lieu où des personnes. Elle quantifie l'incidence d'une maladie au sein d'une population (nombre de nouveaux cas par an) ou sa prévalence (nombre de cas un moment donné). L'épidémiologie analytique étudie, quant à elle, les liens entre un facteur de risque et la survenue du maladie. Il est ainsi bien établi que le tabagisme, l'hypertension, la sédentarité et l'obésité sont des facteurs très importants intervenant dans le risque cardiovasculaire.