Pendududk asli Amerika menjadi "tertuduh" penyebar penyakit sipilis setelah mereka berinteraksi dengan penngelana dari Eropa, Columbus dan kawan-kawan pada abad ke-15. Para pengelana menyebarkan sipilis setelah kembali ke negara asal, dan menjadi pandemi saat itu. Tapi dugaan tersebut mulai diragukan setelah ditemukan bukti kuat, sipilis telah ada sejak abad pertengahan (abad ke-13, sebelum Columbus kembali dari benua baru Amerika), di situs arkeologi Hull, Inggris. Bukti tambahan keberadaan sipilis pada abad pertengahan (medieval age) adalah catatan Joseph Gruncpeck (1495) tentang penyerbuan pasukan Spanyol ke Naples (Italia), dimana para prajurit Naples sebagian terdiri dari orang-orang yang justru mengharapkan kematian secepatnya karena penyakit yang tak tertahankan dengan bukti-bukti fisik penyakit seperti sipilis yang ada pada mereka. Pendukung teori sipilis muncul di Eropa sebelum abad ke-15 menggunakan metode dendrochronology untuk mendukung teori mereka. Sedangkan pendukung teori sipilis muncul di Eropa setelah abad ke-15 menginginkan metode radiocarbon yang lebih akurat (menurut mereka). Metode dendrochronology menggunakan sampel kayu peti mati yang digunakan mayat yang digunakan untuk mengubur mayat waktu itu untuk mengetahui kapan mayat tersebut dimakamkan. Sedangkan metode "radiocarbon" menggunakan sampel tulang si mayat langsung juga untuk mengetahui sejak kapan si mayat dimakamkan. Akhirnya penganut teori "sebelum abad ke-15" melakukan pengujian umur menggunakan metode radiocarbon seperti yang diminta, dan menghasilkan umur sebelum abad ke-15. Penganut teori "Columbus" (atau penganut teori setelah abad ke-15) bisa menerima bahwa pandemi sipilis telah ada sebelum abad ke-15 (sebelum kunjungan Columbus dan rekan ke benua Amerika), tapi dengan beberapa catatan.

Di tengah perdebatan teori "pra-Columbus" dan "pasca-Columbus" muncul lagi teori sipilis telah ada sejak 600 sebelum masehi (fix benar-benar tidak ada hubungannya dengan Columbus). Teori baru ini didukung oleh penemuan 300 sisa tulang manusia di selatan Italia di pemukiman kuno, dan data literatur latin dan obat-obatan Roma. Mereka menyimpulkan, sipilis telah merajalela di masyarakat Roma saat itu seiiring maraknya bisnis prostitusi. Sipilis merupakan wabah perkotaan, dimana interaksi antar manusia dengan bermacam budaya dan lingkungan (iklim, gaya hidup dan lain-lain) intensif terjadi. Saat terjadi perubahan pada lingkungan, maka bakteri sipilis harus ikut berubah (mutasi) atau mati. Mutasi ini yang akan menjadi pandemi pada suatu masa tertentu. Mereka juga menyimpulkan, bakteri (sipilis) sudah bersama manusia selama ribuan tahun, tapi seperti bakteri lain, mereka terus bermutasi agar tetap survive pada lingkungan yang terus berubah. Lingkungan yang lebih sehat, lebih bersih, iklim yang lebih panas atau dingin atau lebih kering, tidak cocok untuk bakteri, mereka akan bermutasi agar survive. Cmiiw.