Lithiumgeïnduceerde nierschade

Uittreksel richtlijn Renale bijwerkingen chronisch lithiumgebruik

Renale diabetes insipidus

Chronische nierinsufficientie

Hyperparathyreoïdie en hypercalciëmie bij chronisch lithiumgebruik

Lithiumintoxicatie

Renale diabetes insipidus

Inleiding

De meest voorkomende oorzaak van verworven nefrogene diabetes insipidus (NDI)
Maximale concentrerende vermogen bij lithiumgebruikers 15% lager dan bij gematchte controles
Van de chronisch lithiumgebruikers heeft
- 19% polyurie (urineproductie >3 L/dag)
- 54% een verminderd concentrerend vermogen (maximale urine osmolariteit <800 mosmol/kg)
Duur van het lithiumgebruik correleert met het maximaal concentrerend vermogen

Pathogenese

Lithium beïnvloedt de wateropname in de verzamelbuis via drie verschillende mechanismen:
1. downregulatie van AQP2 en AQP3 expressie in de verzamelbuis door remming van het enzym GSK-3B
2. afname van hoofdcellen en toename van intercalaire cellen
3. afname van de osmotische gradiënt in de nier door verminderd ureumtransport

Diagnostiek

Polyurie (>3 L per dag) wordt geobjectiveerd door het verzamelen van 24-uursurine
osmolaliteit van de ochtendurine ( urine-osmolaliteit < plasma-osmolaliteit, (bij plasmaNa >142 mmol/l) = aanwijzing is voor diabetes insipidus)
Definitieve diagnose middels dorstproef;
- Bevestiging: Uitblijven van stijging van de urine-osmolaliteit naar een waarde rond 800 mosmol/kg bij een plasma-osmolaliteit van 295-300 mosmol/kg
- Vervolgens kan uitblijven van stijging van de urineosmolaliteit na toediening van ADH de renale ongevoeligheid hiervoor bevestigen
- NB: Tijdens dorstproef frequent lichaamsgewicht, urine- en plasma-Osm en plasmaNa meten, vanwege snel ontstaan hypernatriëmische ontregeling bij ernstige NDI

Therapie

Belangrijkste reden om de renale diabetes insipidus te behandelen is verminderen van de sociale hinder van de polyurie
Medicamenteus:
- Meest voor de hand liggende benadering: beperken van de blootstelling aan lithium door staken van lithium of streven naar de laagst mogelijke effectieve spiegel
  - Observationeel onderzoek was er na staken van lithium minder achteruitgang van het concentrerend vermogen dan bij voortgezet gebruik
  - Na langdurig lithiumgebruik verbetert de NDI niet meer bij staken van de lithium
- Tweede mogelijkheid is behandeling met amiloride
  - Werking: remt de opname van lithium door het epitheliale natriumkanaal (ENaC) in de hoofdcellen van de verzamelbuis en daarmee het effect van lithium op het ADH-afhankelijke watertransport
  - Effect: Na starten van behandeling met amiloride neemt het urinevolume significant af en de urine-osmolaliteit na waterrestrictie en vasopressinetoediening toe.
  - Termijn effect: Van behandeling met amiloride is alleen een gunstig kortetermijneffect op renale diabetes insipidus aangetoond.
  - Interactie lithium: er was bij enkele patiënten was er wel een stijging van de lithiumspiegel
- De derde mogelijkheid voor behandeling is induceren van een milde volumedepletie door zoutbeperking en thiazidediuretica.
  - Mechanisme: Proximaal meer natrium (en lithium) resorptie zodat distaal minder natrium- en wateraanbod, hierdoor het urinevolume afneemt en de osmolaliteit toeneemt. Recentere beschouwing suggereert dat de thiazides daarnaast een direct effect op het watertransport in de verzamelbuis moeten hebben.
  - Controles:
    - Bij behandeling met een thiazidediureticum dienen kalium- en lithiumspiegel strikt te worden gecontroleerd op respectievelijk daling en stijging.
    - Lithiumgebruik kan een verhoging van het serumcalcium geven zodat bij starten van een thiazide ook controle hiervan te adviseren is.
    - Bij starten van een thiazide wordt anticiperende verlaging van de lithiumdosering met 1/3 geadviseerd.
- Ten slotte kan een eiwit- en zoutbeperkt dieet de polyurie doen afnemen
  - Mechanisme: het urinevolume bij een obligate lage maximale urine-osmolaliteit direct samenhangt met de hoeveelheid uit te scheiden osmolen

Aanbevelingen in het kort:

Diagnostiek:

Anamnestisch polyurie, polydipsie en nycturie bij langdurig lithiumgebruik
24 uurs urine (volume)
Plasma Na en osmolaliteit
Ochtendurine: Ochtend urine osmolaliteit
Eventueel dorstproef

Behandeling:

Lithiumspiegel minimaliseren
Amiloride (10 mg/d) en laboratoriumcontrole; eventueel profylactische verlaging dosering lithium
Bij onvoldoende effect van of contra-indicatie voor amiloride: thiazidediureticum met profylactische verlaging dosering lithium en laboratoriumcontrole.
Eiwit- en zoutbeperking met laboratoriumcontrole
Waarborg voldoende waterinname in situaties van verhoogd waterverlies of verminderde intake en controleer vochtbalans en natrium

Chronische nierinsufficientie

Inleiding

Bij patienten met langdurig chronisch lithium gebruik neemt de klaring met 2,3 ml/min/jaar af, terwijl dit in de gezonde populatie 0,4 ml/min/jaar is
Bij patiënten langdurig lithiumgebruik (gem. 17 jaar) > dan 20% een kreatinine boven de 130 µmol/L, ten opzichte van geen van de voor leeftijd en geslacht vergelijkbare controles (Lepkifker et al)
Lithiumgebruik is ook geassocieerd met een grotere kans op eindstadium nierfalen (Zweedse studie RRT 5,3 ‰ lithiumgebruikers vs. 0,8‰ algemene populatie)
In ESRD populatie bij 2 tot 8‰ langdurig lithiumgebruik als de oorzaak aangewezen (verscheidene studies)
Relevante nierfunctieverslechtering bij ongeveer 20% van de langdurige (>15 jaar) gebruikers voor en ESRD bij 1,2%

Pathogenese

Mechanisme:
- Chronische tubulointerstitiële nefritis (TIN) leidt op termijn tot irreversibele nierschade en een beeld van focale segmentale glomerulosclerose (FSGS).
- Tevens ontwikkelen in distale tubuli en verzamelbuizen cysten

Diagnostiek

Typische beeld: Voor de diagnose lithiumgeïnduceerde nefropathie is bij een typische presentatie een nierbiopt niet noodzakelijk (level 4)
- Lithiumnefropathie veroorzaakt een langzaam progressieve chronische nierinsufficiëntie in een periode van 10-15 jaar
- Meestal is er een stoornis van het concentrerend vermogen
- PA: frequent corticale cysten
- Beeldvorming: corticale cyste (argument voor lithium als oorzaak van de nierinsufficiëntie) --> MRI
- Lab:
  - Aanwezigheid van een actief sediment pleit tegen lithiumnefropathie als oorzaak van nierinsufficiëntie.
  - Vaak is er geen of geringe proteïnurie (<0,5 g/24 uur) maar proteïnurie van meer dan 1 g/24 uur lijkt ook regelmatig voor te komen (als de nierfunctie al fors gestoord is) dus dit sluit de diagnose niet uit.
  - Controle spiegels: Bij alle patiënten die lithium gebruiken wordt de nierfunctie twee maal per jaar gecontroleerd en vaker bij veranderingen in de vullingtoestand of relevante comedicatie. (level 4)

Behandeling

Bij een klaring van ≤40 ml/min wordt staken van lithium geadviseerd (level 3)
Bij een klaring >40 ml/min wordt de nierfunctie vervolgd en wordt staken overwogen afhankelijk van de snelheid van achteruitgang (level 4)
Voorzichtigheid met vitamine D suppletie, wordt geadviseerd (level 4) (gezien PTH en serumcalcium vaak verhoogd ten gevolge van het lithiumgebruik)
Bij proteïnurie valt behandeling met ACE remming te overwegen (level 4) Profylactische verlaging van de lithiumdosering en controle van de nierfunctie en spiegel na een week wordt geadviseerd (level 4)
Behandeling met amiloride wordt bij gebrek aan bewijs voor een gunstig effect voor deze indicatie niet geadviseerd (level 4)

Aanbevelingen in het kort:

Diagnostiek

Frequentie nierfunctiecontrole
- 2x /jaar
- bij veranderingen van de vullingtoestand
- bij verandering van comedicatie
Nierbiopt niet noodzakelijk bij een typische presentatie

Behandeling

Staken van lithium bij klaring <40 ml/min
Overweeg staken van lithium bij klaring >40 ml/min bij snelle achteruitgang van nierfunctie
Standaardzorg chronische nierinsufficiëntie met voorzichtigheid bij vitamine D suppletie
Overweeg ACE remming bij proteïnurie met profylactische verlaging dosering lithium en laboratoriumcontrole

Hyperparathyreoïdie en hypercalciëmie bij chronisch lithiumgebruik

Inleiding

Gerapporteerde prevalentie hyperparathyreoïdie en hypercalciëmie varieert van 4,5 tot 35%
Het serumcalcium en PTH stijgen al bij kortdurend gebruik
Aanvankelijk is de stijging reversibel maar na langdurig gebruik daalt het calcium niet na staken van de lithium
Het pathologisch beeld bij lithiumgeassocieerde hyperparathyreoïdie is meestal bijschildklieradenoom (2/3) en soms bijschildklierhyperplasie (1/3)

Pathogenese

Lithium remt de calciumgemedieerde inhibitie van de PTH secretie.
Bij de regulatie van PTH secretie door calcium speelt de ´calciumsensing´receptor (CASR) een belangrijke rol.
- Deze receptor wordt voornamelijk geactiveerd door polyvalente kationen, maar ook lithium is een zwakke agonist.
- Naast dit zwak stimulerende effect, heeft lithium een sterk remmend effect op de intracellulaire signaalcascade
- Het netto effect van lithium op de CASR signalering is inhibitie
Beeld analoog aan patiënten met een familiaire hypocalciurische hypercalciëmie (FHH)

Diagnostiek

Voor start lithium calcium en PTH te controleren om een pre-existente subklinische primaire hyperparathyreoïdie uit te sluiten
Richtlijn bipolaire stoornissen adviseert vervolgens het serumcalcium halfjaarlijks te controleren na starten van lithium
Onderscheid tussen lithiumgeassocieerde hyperparathyreoïdie en secundaire hyperparathyreoïdie bij de nierinsufficiëntie lastig te maken als het serumcalcium niet duidelijk verhoogd is
Meestal is de hypercalciëmie gering en asymptomatisch.
De waarde van beeldvorming van de bijschildklieren is onduidelijk omdat lithium zowel (multipele) adenomen als hyperplasie kan geven
Gezien het feit dat lithium zowel solitaire als multipele adenomen en hyperplasie kan geven, kan er ook met beeldvorming geen onderscheid worden gemaakt tussen primaire, lithiumgeassocieerde en nierinsufficiëntiegebonden (secundaire of tertiaire) hyperparathyreoïdie

Behandeling

Behandelopties zijn staken van lithium en/of behandeling door middel van chirurgie of cinacalcet
Een belangrijke optie is ook voortgezet gebruik onder controle van het serumcalcium
Voortgezet gebruik:
- Beperken van de blootstelling aan lithium door verlagen van de dosis met behoud van een adequate spiegel eerste interventie
- Bij asymptomatische lichte hypercalciëmie (voor albumine gecorrigeerd serumcalcium <3 mmol/l) kan worden volstaan met regelmatige controle
Chirurgie:
- Indicaties voor chirurgische behandeling zijn voor lithiumgeassocieerde hyperparathyreoïdie niet goed beschreven
- Bij gebrek aan operatiecriteria voor lithiumgeassocieerde hyperparathyreoïdie wordt gesuggereerd de criteria voor primaire hyperparathyreoïdie aan te houden:
  - Symptomatische hypercalciëmie
  - Serumcalciumwaarde van meer dan 0,25 mmol/L boven de normaalwaarde
  - Verminderde nierfunctie (<60 ml/min) (NB niet goed bruikbaar criterium gezien bijkomende lithiumnefropathie)
  - Osteoporose (T-waarde bij dexa <-2,5 of osteoporotische fractuur) (wordt op grond van de beschikbare gegevens hier niet aanbevolen)
  - Hyperparathyreoïdie bij een leeftijd onder de 50 jaar
Medicamenteus:
- Calcimimeticum cinacalcet
  - Werking: ´calciumsensing´ receptor in de bijschildkliercellen geactiveerd waardoor de PTH secretie bij een lagere serum calciumwaarde geremd wordt)
  - Effect: wordt slechts in enkele ´case´series beschreven
  - Een voorkeur voor medicamenteuze behandeling boven operatie is dan ook nog niet aan te geven

Aanbevelingen in het kort:

Diagnostiek

Voor start lithium calcium en PTH controleren
2x /jaar calcium en PTH controleren -

Behandeling

Lithiumspiegel minimaliseren
Asymptomatische lichte hypercalciëmie: expectatief
Symptomatische hypercalciëmie of stijging calcium >0,25 mmol/L:
- Indien mogelijk lithium staken
- Chirurgische behandeling
- Cinacalcet

Lithiumintoxicatie

Inleiding

100 meldingen mogelijk toxische blootstelling aan lithium (bron nationaal vergifitingen informatiecentrum (NVIC))

Pathogenese

Piekspiegel:
- Binnen 2 uur na (reguliere) orale inname
- Bij acute overdosis mogelijk pas na 12 uur optreden vooral na inname van ´slowrelease´preparaten
Reactie is afhankelijk van duur, hoogte en gevoeligheid patient voor intoxicatie
Bij chronisch lithiumgebruik zijn de verschijnselen ernstiger bij een gegeven lithiumspiegel omdat de weefselconcentratie dan hoger is

Diagnostiek

Maag-darm: De meest voorkomende klachten zijn van gastro-intestinale aard.
Hart: Daarnaast kan lithium leiden tot veranderingen in het ECG, zoals QTc verlenging, ST depressies en T-top afwijkingen
Neuro:
- Neurologische effecten treden over het algemeen pas later op omdat de penetratie van het centraal zenuwstelsel door lithium tijd kost,
- symptomen traagheid, ataxie, verwardheid, dysarthrie en agitatie
- verhoogde neuromusculaire prikkelbaarheid welke tot uiting komt in tremoren, fasciculaties en myoclonieën.
- Ernstige lithiumintoxicatie kan leiden tot insulten (inclusief status epilepticus), encefalopathie, coma en overlijden
- kunnen soms maanden tot jaren persisteren ondanks het normaliseren van de lithiumspiegel “Syndrome of Irreversible Lithium Effectuated NeuroToxicity” (SILENT)
De diagnose wordt gesteld door het vaststellen van een verhoogde lithiumspiegel en het uitsluiten van andere oorzaken
Bij acute intoxicaties correleert de lithiumspiegel niet goed met de kliniek.

Behandeling

Eerste behandeling bestaat uit het hemodynamisch stabiliseren van de patiënt
Adequate vochttoediening is niet alleen belangrijk voor de hemodynamische stabilisatie maar ook om de klaring van lithium te stimuleren en hypernatriëmische ontregeling van de mogelijke lithiumgeïnduceerde renale diabetes insipidus te voorkomen
Infuus: Na snelle normalisatie van de volumestatus wordt geadviseerd patiënten 2-3 L/24h infuus te geven ter voorkoming van ondervulling
Labcontroles: Plasmaconcentraties van natrium, lithium en vochtbalans moeten à 2-4 uur vervolgd worden
Diuretica: Geforceerde diurese lijkt de klaring niet significant te verhogen en wel risico van elektrolytstoornissen te geven
Laxeren: Macrogol / Elektrolyten (bv Klean-prep, Colofort) toediening (0.5-2 L/uur gedurende 5 uur via een maagsonde) verlaagt de opname van lithium
- (te overwegen bij asymptomatische patiënten die zich presenteren binnen 3 uur na inname of bij inname van een grote hoeveelheid ´slowrelease´preparaat)
(Hemo)dialyse:
- Gezien geringe eiwitbinding en een relatief klein verdelingsvolume kan het goed verwijderd worden door middel van hemodialyse.
- Omdat redistributie van lithium uit de cellen naar de bloedbaan traag is, ontstaat een forse rebound na dialyse
- Ook kan nog persisterende resorptie van lithium uit de darm bestaan
- Door patiënten langdurig en eventueel herhaaldelijk te dialyseren tot een lithiumspiegel van 1 mmol/L kan het rebound effect geminimaliseerd worden
- Negen uur dialyse verwijdert 60% van de totale hoeveelheid lithium in het lichaam.
- Alternatief is hemodialyse gevolgd door continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH)
- Wegens het rebound effect moet de lithiumspiegel 6 uur na dialyse gecontroleerd worden
Opnamevertraging:
- Er is geen rol voor actieve kool bij de behandeling van lithiumintoxicaties omdat dit geen significante adsorptie van lithium geeft
- Tevens is er geen routinematige rol voor maagspoelen meer bij intoxicaties.
- Gezien het beperkte effect en bijwerkingenprofiel wordt natriumpolystyreensulfonaat niet aangeraden als therapie bij lithiumintoxicatie

Aanbevelingen in het kort

Diagnostiek

Laboratoriumonderzoek: natrium, kalium, osmolaliteit, lithium, calcium, albumine, kreatinine, TSH
ECG
Temperatuur
Diurese vervolgen

Behandeling:

Hemodynamische stabilisatie en normalisatie volumestatus
Bij insulten: benzodiazepines o Infuus starten met 2,5 L / 24 uur NaCl 0.9% echter samenstelling en/of volume aanpassen aan eventuele renale diabetes insipidus en/of nierfunctiestoornis.
Laboratoriumcontroles à 2-4 uur: lithium, natrium
Bij asymptomatische patiënten <3 uur na inname lithium: overweeg 2L/uur Macrogol/Electrolyten via neus/maagsonde gedurende 5 uur

Page updated

Google Sites

Report abuse