Research

As Dobzhansky (1900-1975)'s 'Nothing in biology makes sense except in the light of evolution.', all characteristics of living organisms have emerged through evolution. To fundamentally understand them, we must delve into evolutionary processes. The physiological functions of our bodies are traits acquired by our ancestors over 3.6 billion years, and 'diseases,' where these biological functions are disordered, can only be understood by exploring the evolutionary background in which they arise. Since Darwin published On the Origin of Species over 150 years ago, evolutionary biology has continued to develop. During this time, we have unraveled the mechanisms of heredity at the molecular level, and the ability to directly analyze DNA, the molecule that encodes genetic information, has transformed evolutionary biology. It has shifted from a field that debated theoretical models to one that investigates genetic changes involved in evolution. Now, by linking this to advanced pathology, we can gain an understanding of the 'origin of disease' and potentially revolutionize our foundational knowledge for medical science."

Genetic factors contribute not only to genetic diseases but also to susceptibility to all kinds of illnesses. These genetic factors are encoded in the 'genome DNA,' which can be thought as the blueprint of biological systems. When we observe the precision and beauty of biological functions, it may seem as designed, but upon examining the primary information—genome sequences, it becomes clear that they are, in fact, products of random, haphazard events.

We can see evolutionary process of our genome when compared to other individuals and species. The primary factor driving this evolution is mutation, which is far from orderly. Mutations arise from DNA replication errors, accidental damage, flawed repairs, mistaken copy-and-paste processes during DNA replication or recombination, and even selfish genetic elements selfishly replicating themselves within the genome. This chaotic process contrasts with the higher-order functions it produces. Along with mutations, other evolutionary processes like selection, gene flow, recombination, and genetic drift shape our genome, which results in biological systems.

We are often captivated by the beauty of life and tempted to view evolution as a form of refinement. However, the 'dissonance' of diseases in biological systems embodies this chaotic genome evolution, suggesting that the roots of illness lie within the real processes of our genome evolution. Much of the variability in disease susceptibility among people today is a result of human diversity built up through evolutionary processes. Looking more broadly, we see that certain diseases are shared with other animals, while others are unique to humans. Some illnesses may have roots tracing back to our unicellular ancestors, while others arose only with the emergence of humans. Certain species may have evolved similar diseases to ours, while others have overcome them. Examining this diversity across species can illuminate not only the origins of disease but also potential solutions.

By analyzing genome sequence diversity, we can explore both interspecies and intraspecies diversity, helping us to understand why diseases arise and persist. Recent advancements in genome sequencing technology allow us to analyze entire genomes at a low cost. Many genomes, including those of humans and primates, have already been sequenced and made publicly available. Our lab conducts fundamental 'genome diversity' research using model organisms to experimentally explore the causes of genomic diversity, and applied research comparing diverse genome sequences across and within species to reveal evolutionary patterns of pathogenic mutations and disease-related genes. By connecting evolutionary biology with pathology, we aim to better understand these processes.

To conduct the mission of the Brain Research Institute at Niigata University, our research focuses primarily on neurological disorders, as these are directly related to the ultimate challenge to human brain evolution. We anticipate exciting outcomes and, through collaboration with leading scientists and the unique resources of the institute’s neuropathology expertise, we aim to get experimental evidence and create a roadmap that could lead to medical advancements.

ゲノム多様性を駆動する原因は何なのか、そしてそのゲノム多様性が生物のどのような進化に結びついているのか。このようなゲノム多様性とそれに関係する要素との因果関係を調べることは簡単ではありません。というのは、ゲノムはあらゆる生物の特徴と複雑に関係しているため、私たちの単純な理解ではその違いの一つ一つがどのように生まれ、どのような影響をもつのかを予測することがほとんど不可能だからです。関連性を見るというのは、一つのアプローチです。たとえば、あるゲノム因子とある表現型との相関関係をゲノム多様性の中から拾いだすのです。しかしながら、そのような解析で得られる「関連性」は「因果関係」からはまだ遠いと言えます。たとえば、二つの事象AとBが関連しているとわかったとしましょう。この二つに直接の因果関係があったとしても、Aが原因でBが生じたのか、Bが原因でAが生じたのかわかりません。さらには、Cという全く違う原因がAとB両方を生じさせており、AとBには直接の因果関係がない場合もあります。本当に因果関係を調べるならば、Aを変えてBが生じるのかをテストするという「実験」を行わなければなりません。しかし、進化というのは、遠い昔に起こる出来事です。そんなことを実験することはできるのでしょうか。そこで私たちがとるアプローチが「進化実験」です。世代時間の短い生物でのみ可能な手法で、生物を複数の世代にわたって、観察を続けることで、ゲノムがどのように進化するのかを実験室上で再現することができるのです。とくに、ゲノム操作が可能な生物であれば、ゲノムを操作したのちに、その進化を実験的に解析することで、ゲノム多様性の因果関係をダイレクトに解析することが可能になります。

このような「関連性解析」による仮説的なゲノム因子の抽出とその因果関係の仮説を検証する「進化実験」の両方を可能にする生物が重要になってきます。そこで私たちが着目しているのが線虫です。線虫は地球上に百万種以上いると言われる動物のグループです。調べればすぐに新種が見つかるほど、秘められたゲノム多様性が存在します。一方で、線虫は細胞生物学のスーパースターと言われるほど、研究の進んだ動物でもあります。一世代がたった四日間という短さで進化実験も可能です。しかし残念ながら、研究の多くは百万種の中のたった一つの種、C. elegans（シー・エレガンス）を用いているだけで、多くの線虫は謎に満ちています。私たちはこの線虫の「圧倒的な多様性」と「先進的な実験的利便性」をうまく利用して、野外に広く生息する線虫のゲノム多様性の解析とそれを実験的に解析する進化実験とを行い、ゲノム多様性の原因と結果を具に明らかにする唯一無二の研究を進めています。

最近の発表論文

1. Waltraud R., Yoshida K., Rödelsperger C., "Genome Announcement: Further Improved Genome Assembly of Parapristionchus giblindavisi", Journal of Nematology, 57(1), 20250026 [Link]

2. Yoshida K., Witte H., Hatashima R., Sun S., Kikuchi T., Röseler W., & Sommer R. J., "Rapid chromosome evolution and acquisition of thermosensitive stochastic sex determination in nematode androdioecious hermaphrodites", Nature Communications, 15, 9649, (2024) [Link]

現在、日進月歩でヒトゲノムとヒトに関連する動物のゲノムが公開されてきています。さらにそれとひもづけるトランスクリプトーム（ゲノムDNAが転写されたRNAの総体）やプロテオーム（それが翻訳されたタンパク質の総体）、さらには一つ一つのタンパク質の構造予測まで、少し前までは考えられないほどのデータが現在利用可能になっています。着眼点さえあれば、公開データを解析するバイオインフォマティクスによって色々なことができるようになっています。われわれは神経疾患の関連遺伝子がどのように近縁動物間で進化してきたかを明らかにし、さらにヒトの集団でどのような選択圧をうけてきたのかを明らかにすることで、病気の作用機序に関わる遺伝子ネットワークの進化を解析していきます。アイデア勝負の研究領域ですので、現在の計画をあまり公表はできませんが、できるだけ早くみなさんに成果を示せたらと思っております。