本画面テーマ

2.1.  コモンマーモセット

2.2.  マーモセットの実験動物

          としての特性

2.3.  マーモセット神経行動解析

           研究の先駆者たち

2.4.  実験動物マーモセットの

           今後の利用

2.5.  まとめ

2.6.  引用文献

2.1.  コモンマーモセット

コモンマーモセット (The Common Marmoset: Callithrix jacchus ) は，重要なサル類実験動物として近年注目を集めている。このサルは，その体重が大きめの成熟ラットなみで，サル類として，小型で取り扱いが容易である。さらに，多産であり，実験動物の繁殖という観点からも有利である。また，アカゲザルやカニクイザルなどのマカク属サルで懸念される深刻な人獣共通感染症のリスクが少ない。以上のことから，マーモセットは，実験動物としての重要な要件をいくつか備えているといえる（写真は著者撮影）。

マーモセットは，もともと南米ブラジルの北東沿岸部の樹木の多い場所に生息している新世界ザルである。身体は小さいが，脳は高度に発達しており，神経精神疾患の前臨床医学研究や神経科学研究 (Neuroscience Studies) での利用に関して，大きな期待が寄せられている。もちろん，身体疾患に関する in vivo 実験医学研究などについても同様といえる。

サル類実験動物としてのマーモセットの可能性に，最初に着目し，実験動物にまで仕上げたのは，公益財団法人　実中研  (Central Institute for Experimental Medicine and Life Science)  の創設者で初代所長の野村達次博士 (1992−2013年) であった。彼は，今から約 50年前の1973年に，最初に 17 匹のマーモセットを，南米から，直接，実中研に輸入した（野村・飯沼：2008)。当時は，実験動物としてのマーモセットについては，何も知られていなかったために，このサルを実験動物として生産し，飼育するための基礎技術や実験技術を，多くの失敗を経て，ゼロから築き上げるほかなかった。さらに，生殖生理を含む生理学，内分泌学，解剖学，血液生化学，病理学などの基礎的学問的知見も並行して集積されていった（野村・飯沼，1991）。なお，このような業務を実際に担当した責任者は，故 谷岡功邦博士であった（谷岡，1999)。

当時の実中研には，サル類実験動物として，アカゲザル (Macaca (M) mulatta)，カニクイザル (M. fascicularis)，　ニホンザル (M. fuscata)，リスザル (Saimiri sciureus)，タマリン (Saguinus oedipus) などが，実験あるいは実験動物としての有用性評価研究に使用されていた。しかし，野村達次所長は，1990年代後半において，実中研として，サル類は全てマーモセット１本でゆくという選択と集中の決断を下した。以後の 2,000年初頭においては，実中研のサル類は，すべてマーモセットのみとなった。

それから，四半世紀の歳月を経た現在において，実験動物としてのマーモセットは，世界でも注目されるようになった (Servick，2018)。米国National Institute of Health (NIH) からは，マーモセットの実験動物としての有用性についての白書がネット上に公開され，この実験動物の有用性と将来の展望についての具体的詳細な記載がある (NIH 2019 Marmoset Community White Paper: URL は，下記引用文献の項参照）。下記には，この白書の内容を参考にしつつ，われわれの実体験も含めて，マーモセットの実験動物としての特性，有用可能性/将来性について項目立てで記載した。

2.2.  マーモセットの実験動物

としての特性

2.2.1.  サイズが小さい

ラット並の大きさということは，飼育/実験室のスペースも小さくて済む。実験動物としての取り扱いが容易であり，飼育に必要な飼料類，飼育機材，治療薬を含む薬剤，試験的に合成された高価なテスト化合物などが，10倍以上の体重のアカゲザルなどのマカク属サルに比べて少なくて済み，経済的かつ実用的にも有利である。

2.2.2.  行動特性として性格がおとなしい

攻撃的なマカク属サル類よりは，おとなしく力も弱い。したがって，飼育管理ならびに実験使用において扱いやすい。ただし，マーモセットを，飼育管理ならびに実験に使用する際には，取扱者は，専用衣服を着用し，捕獲時には皮手袋の使用などを含めた十分な注意が必要である。

2.2.3.  深刻な人獣共通感染症のリスクが少ない

マカク属サルにおいては，ヘルペスBウイルス，マールブルグ熱などの深刻な人獣共通感染症のリスクを無視できない状況があった。マーモセットは，何十年にもわたり，衛生的にも物理環境的にも，コントロールされた室内で，人工的に繁殖飼育されており，上記リスクが少ない。 しかしながら，マーモセットの飼育実験室での取り扱いには，デイスポーザブルの帽子，マスク，つなぎ服，手袋と専用の履物などの着用が必要である。これは，マーモセット とヒトとの双方向の感染症を防ぐためである。また，飼育実験環境は，繁殖時同様，衛生的，物理環境的に管理されていることが重要である。

2.2.4.    繁殖率が高い

繁殖率は実験動物を生産する上で重要な条件となる。マウス/ラットほどではないが，サル類としては多産である。すなわち，１匹の雌マーモセットは，その誕生 ２年後から，年 2 回，1 回に 2 あるいは 3 匹の仔を出産する。このことを前提とした計算値では，1 匹の雌が，その 10年間の生涯において，おおよそ  40 匹の仔を出産することになる。これに対して，1 匹のマカク属サルの雌の生涯出産数は，多くて数匹程度である。

2.2.5.    遺伝子改変技術の導入と開発

高繁殖率は遺伝子改変技術の導入に有利である。マーモセットの生殖生理学やマウスの遺伝子改変技術や知識の蓄積を基盤として，ヒト疾患遺伝子の導入やその他の遺伝子改変などがマーモセットで試みられている。

2.2.6.   短いライフスパン

マーモセットの寿命は，最大で 20 年という記録もあるが，通常は 10 年程度である。この範囲だと，個別マーモセットの生涯にわたる追跡研究により，正常の老化や老化にともなう疾患の研究が可能となる。すなわち，研究室での腰を据えた実験計画により，５年の研究プロジェクトを２世代にわたり継続すれば，有意義な当該研究課題データが得られるであろう。疾患としては，アルツハイマー病，認知症，パーキンソン病，循環器障害，脳血管障害，高血圧症，がん，２型糖尿病，慢性閉塞性疾患，筋肉変性，変形性関節症，骨粗鬆症，白内障，黄斑変性症，聴覚障害などがあげられている。

2.2.7.   ヒトと類似性の高い脳の構造

マーモセットの脳の構造，神経ネットワーク，神経機能は，マカク属サル類のそれらと共通しており，ヒトにも近い部分がある。マーモセットには，ラット/マウスにはない前頭前野があり，また高次の運動機能，感覚機能，認知機能（社会的認知を含む） などに関わりを持つと考えられる脳のエリアが存在する。このことから，マーモセットは，ヒトの脳研究に有用な実験動物として期待されている。

2.2.8.   発達した運動機能

マーモセットは，マカク属サル類同様に，運動機能が高度に発達している。例としては，ラット/マウスではとらえにくい四肢の微細運動コントロールが挙げられる。また，マーモセットに神経毒 MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine: MPTP) を皮下などに投与した場合には，四肢の振戦などを含むパーキンソン病様症候が詳細に観察できる。MPTP投与前あるいは正常マーモセットと比べると，その運動機能障害は明確となる。それゆえ，マーモセットでは， 新規化合物などについて，この運動機能障害に対する治療効果の有無判定が，極めて容易，かつ鋭敏となる（Ando et al.,  2008, 安東，2018)。この点においても，マーモセットは，マカク属サル類での運動機能障害と，その治療効果有無の判定に関して遜色がないどころか，マカク属サル類の利用を上回るメリットがある。この点に関しては，下記 URL 参照。

https://researchmap.jp/read0179769/published_papers/19447809

2.2.9.   相互コミュニュケーションと社会行動

豊かな顔面の表情変化，音声コミュニケーション，様々な行動表現などが，マーモセットの社会的集団状況で観察される。とくに，マーモセットのカップルや親仔の間の相互行動などには特徴的なものがある。社会的コミュニケーション以外にも，マーモセットは，様々な外部刺激に対しても敏感に反応する。これらは，マーモセットの高度に発達した脳の新皮質（前頭前野，視聴覚野など）などの構造によると考えられ，マーモセットのこの領域での神経科学研究利用に期待が寄せられる。

2.2.10.  視聴覚器官の構造と機能

上記に関する行動を支える前提として，高度な視聴覚器官の存在がある。マーモセットの眼球は，相対的に大きく，視覚機能もすぐれている。ただし，ヒトやマカク属サル類なみの色覚があるとはされていない。一方，マーモセットの聴覚については，マカク属サル類なみの周波数-閾値特性関数（フレッチャー・マンソンなどのラウドネス曲線）が得られている。マカク属サル類の特性は，ヒトの聴覚特性に極めて近いとされている。

2.2.11.　実験動物としての均質性

上記に挙げたすべての項目の根底にある実験動物としての重要な条件として，マーモセットには生物学的均質性が存在するということがある。実験を実施する場合には，何匹かの動物を利用し，データのばらつきを配慮しつつ，コントロール群と実験群との間に有意な差が存在するかについて統計学的検定を実施して，分析することが常套手段である。この場合には，使用した実験動物が生物学的に均質でないと，実験において，データのばらつきが大きくなり，明確な結論が下せないことがある。

実験動物としてのマーモセットは，40年以上にわたり，制御されたクローズドコロニー環境下で，ランダム・ノンインブレッド・システムにより繁殖飼育されてきた。それゆえ，マーモセットを実験で使用することに関して，各個体間には一定の生物学的均質性が保証されており，これは，他のサル類実験用動物と比較して，特筆に値する点といえる。故野村達次博士は，遺伝情報が同じクローンマーモセットの産出，育成，生産についての実現に向けた努力をされていた。これが実現されると，上記の生物学的に均質な実験動物から，さらに前進して，遺伝的，生物学的に同一の実験動物を実験で多数利用できるようになり，in vivo 実験医学における意義は極めて大きいといえよう。これもマーモセットを実験動物として，さらに完成させることの今後の重要な課題のひとつと考えている。

2.3. マーモセット神経行動

解析研究の先駆者たち

コモンマーモセットが，有用な実験動物として着眼され，その利用実現に向けた始動は，上記のとおり，ほぼ半世紀前の1970年代であった。その後は，ゆっくりとした，あるいは着実なペースで実験動物としての整備と研究が進められてきた。そのスピードが加速されたのは，21世紀になってからであった。そこで，著者の狭い視野内で，2,000年以前に起こったマーモセットの神経行動解析研究に関連したことがらについて，たまたま気がついたことのみを記録に留めておきたいと考えた。

まずは，1980年にマーモセットの脳地図が，Stephan Hらによって　Springer-Verlag 社から出版されている (Stephan et al., 1980)。これは，マーモセット脳を，主要な部分は，冠状断面を0.5 mm 刻みに分けた標本を作成してある。神経細胞は，cresyl fast violet あるいは gallocyanine により，神経繊維は，iron hematoxyline による染色である。現在，3Dによる高磁場MRIなどや最新の染色技術も含めたマーモセット脳地図が多数出版されているが，上記の脳地図は，それらの先駆けのひとつとして挙げておきたい。

マーモセット固有の特性が遺憾なく発揮されている MPTP処置パーキンソン病モデルに関する原著論文は，Jenner らによって，1987年に出版された (Jenner et al., 1987)。さらに，ここの英国 Kings College に留学されていた野元正弘博士は，上記論文の共著者であるが，1995年の日本薬理学雑誌に，マーモセットの薬理学あるいは神経行動解析分野での有用性についてレポートしている（野元，1995)。これは，全文が PDF のかたちで閲覧できる（下記引用文献参照）。

また，1997年には，マーモセットを用いたハロペリドールの運動障害について，Fukuoka Tらによって，住友製薬（大日本住友製薬→住友ファーマ）から国際学術誌に原著論文が公表されている (Fukuoka et al., 1997)。

これ以外にも記載すべき事項が多数あると思うが，マーモセットの有用性が現在ほど明確には認識されていない時代の神経行動解析に関わる業績について，敬意を表したいと考えて，その一部をここに記載した。

2.4.  実験動物マーモセット

の今後の利用

マーモセットは，神経科学研究や in vivo 実験医学研究において有用な実験動物としての注目を集め，期待されている。しかし，その有用性が明確に把握されているわけでもないし，すべてに有用というわけでもない。

著者自身の実体験として，神経毒MPTP皮下投与によるパーキンソン病モデルを用いた研究の蓄積から，マーモセットには，マカク属サルにまさる有用性が存在すると考えている (Ando et al.,  2020)。しかし，著者のもともとの専門領域であったオペラント行動科学研究において，マーモセットは，アカゲザルやラットほどには安定した学習行動形成を示さないとの印象を持っている。安定的なオペラント行動ベースラインが形成確立できないと，薬物の行動薬理効果を鋭敏かつ客観的定量的に検出するのが難しい。しかし，これについては，もう少しマーモセットを用いたオペラント 行動に関する研究集積を経て，総合的客観的に判定されるべきとも考えている。

次に，著者が携ってきた薬物依存研究領域におけるマーモセットの利用可能性についても述べておきたい。薬物依存の本質は，精神依存であり，これについてはアカゲザルでの薬物（静脈内/胃内）自己投与法が最も妥当性の高い研究法として確立している。薬物の精神依存性の有無あるいはその程度を前臨床医学試験で予知しておくことは，中枢神経作用をもつ薬物の開発に極めて重要である。以前に，マーモセットの静脈内にカテーテルを植え込み，マーモセットがレバー押しにより，典型的な依存性薬物であるコカインを積極的に静脈内に自己投与することを観察した。薬物の精神依存性と身体依存性について，大型のアカゲザルなどのマカク属サル類から，マーモセットに代替できれば，薬物依存研究に必要な施設やコストなどの削減があり，この領域の研究進展にマーモセットが大きく貢献すると考えている。ここでは，あくまでも，マーモセットがアカゲザルなどに代替できる可能性について述べた。しかし，現在ラット/マウスで実施されている薬物依存に関する試験（たとえば，場所選好試験：Place Preference Test）をマーモセットで実施さえすれば，サル類というだけの理由で，前臨床医学的な依存性評価での価値がうまれるとは考えていない。場所選好試験は，行動薬理学的には条件付けという観点から興味深いと思うが，ラット/マウスの利用の中で完結していると考えている。場所選好試験を薬物依存性評価に利用するのなら，薬物依存のどのような側面に関わりがあるかについて，明確かつ具体的な理論づけが必要となろう。動物実験での薬物精神依存性評価には，すでに薬物（静脈内/胃内）自己投与法という確立された方法があり，むしろこちらで，マーモセットの利用を検討したほうが，薬物依存研においては，より意義深く生産的と考えている（薬物依存の概念，  薬物依存と行動解析 ，オペラント行動と神経科学   の薬物自己投与法の項目参照）。

その他にも，医薬品の安全性に関する前臨床医学研究において，生殖発生毒性試験や反復毒性試験などの利用可能性がある。前者は，ラット/マウスではとらえきれない生殖毒性が検出されている（例：サリドマイドの催奇形性発現），後者は，カニクイザルなどの化合物の反復投与試験に，マーモセットが代替できれば，施設，人材などを含めたリソース的にも有利となり，またデータのばらつきに関する個体間の均質性の面でも，より正確で有用性の高い試験結果が得られる可能性があると考えている。マーモセットの有用性については，他にもまだまだ多くの検討すべき領域が存在するであろう。

2.5.  まとめ

以上のとおり，マーモセットには，神経精神疾患基礎研究，神経科学研究， in vivo実験医学研究，前臨床医学研究などと，はば広い領域での有用性が期待されている。これらの研究課題とマーモセットがベストマッチしたときには，その研究の進展が期待できる。しかし，前提としては，この小型サルの効用と限界を的確に見極めてゆくことが重要と考える。

2.6. 引用文献

Ando K, Inoue T, Hikishima K, Komaki Y, Kawai K, Inoue R, Nishime C, Nishinaka E, Urano K, Okano H (2020) Measurement of baseline locomotion and other behavioral traits in a common marmoset model of Parkinson's disease established by a single administration regimen of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine: providing reference data for efficacious preclinical evaluations. Behav Pharmacol 31:45-60.

Ando K, Maeda J, Inaji M, Okauchi T, Obayashi S, Higuchi M, Suhara T, Tanioka Y (2008) Neurobehavioral protection by single dose l-deprenyl against MPTP-induced parkinsonism in common marmotsets. Psychopharmacology 195:509-516.

Fukuoka T, Nakano M, Kohda A, Okuno Y, Matsuo M (1997) The Common Marmoset (Callithrix jacchus) as a Model for Neuroleptic-Induced Acute Dystonia. Pharmacol Biochem Behav: 58, 947-958.

Jenner P, Rose S, Nomoto M, Marsden CD (1987) MPTP-induced parkinsonism in the common marmoset: behavioral and biochemical effects. Adv Neurol 45:183-186.

NIH 2019 Marmoset Community White Paper.　https://www.marmohub.org/white-papers

Servick K (2018) U.S. labs clamor for marmosets. Science 362:383-384.

Stephan H, Baron G, Schwerdtdfeger WK (1980) The brain of the common marmoset (Callithrix jacchus) A Stereotaxic Atlas. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York,

安東潔 (2018)　神経毒MPTP 投与によるコモンマーモセットのパーキンソン病モデル– 行動解析による前臨床評価を中心として – オベリスク Vol.23,1:14-22.　https://researchmap.jp/read0179769/published_papers/19447809

谷岡功邦 (1999) マーモセットの飼育繁殖・実験技術・解剖組織, アドスリー.

野村達次・飯沼和正(1991) ６匹のマウスから, 講談社.

野村達次・飯沼和正(2008) イン・ビボ実験医学を拓く，慶應義塾大学出版会.

野元正弘 (1995) マーモセット(小型のサル)の薬理学研究への応用. 日本薬理学雑誌106:1, 11-18.   PDFをダウンロード (6345K)