細胞性粘菌由来分化誘導因子に関する研究

　細胞性粘菌が産生する分化誘導因子differentiation-inducing factor（DIF）は、ヒトを含めた哺乳類細胞へも作用する。我々はDIFが強力に種々のがん（子宮頸癌、扁平上皮癌、大腸癌、悪性黒色腫、骨肉腫）の増殖を阻害することを見出した。その作用機序について検討を行い、DIFがグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3（GSK-3）の活性化をその分子基盤として、G₁期からS期への細胞周期の進行に関わる主要な因子であるcyclin D1およびc-Mycの蛋白質分解を促進することと、がんの形成・増大に深く関わるWnt/β-カテニンシグナル伝達経路を抑制することを見出した。

　また、複数のがんモデル動物（担癌モデルマウス、大腸がんモデルマウス、悪性黒色腫肺転移モデルマウス）にDIFを経口投与することにより、腫瘍の増殖抑制作用や転移抑制作用があることを報告している。

　このようにDIF はGSK-3を活性化することで、強力な抗腫瘍効果を発揮するが、その直接のターゲット分子を明らかにするには至っていない。DIFsの標的分子（受容体もしくは結合タンパク質）を同定することにより、新しいＧ1早期選択的な経口抗腫瘍薬が開発される可能性がある。そこで現在我々は、DIFsのターゲット分子を明らかにすることに取り組んでいる。

【文献】

1. Arioka M, Takahashi-Yanaga F, Kubo M, Igawa K, Tomooka K, Sasaguri T. Anti-tumor effects of differentiation-inducing factor-1 in malignant melanoma: GSK-3-mediated inhibition of cell proliferation and GSK-3-independent suppression of cell migration and invasion. Biochem Pharmacol. 138:31-48, 2017
2. Kubokura N, Takahashi-Yanaga F, Arioka M, Yoshihara T, Igawa K, Tomooka K, Morimoto S, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Nakabeppu Y, Matsumoto T, Kitazono T, Sasaguri T. Differentiation-inducing factor-3 inhibits intestinal tumor growth in vitro and in vivo. J Pharmacol Sci. 127:446-55, 2015.
3. Takahashi-Yanaga F. (2013) Activator or Inhibitor? GSK-3 as a new drug target. Biochem. Pharmacol. 86(2): 191-199
4. Jingushi K, Takahashi-Yanaga F, Yoshihara T, Shiraishi F, Watanabe Y, Hirata M, Morimoto S, Sasaguri T. DIF-1 inhibits the Wnt/β-catenin signaling pathway by inhibiting TCF7L2 expression in colon cancer cell lines. Biochem. Pharmacol. 2012;83:47-56.
5. Yoshihara T, Takahashi-Yanaga F, Shiraishi F, Morimoto S, Watanabe Y, Hirata M, Hoka S, Sasaguri T. Anti-angiogenic effects of differentiation-inducing factor-1 involving VEGFR-2 expression inhibition independent of the Wnt/β-catenin signaling pathway. Mol Cancer. 2010; 9:245.

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