“筋線維芽細胞への転換を抑制する”という新しいコンセプトに基づく“線維化抑制薬”の開発に向けた基盤研究

線維化は脳以外のあらゆる臓器・組織で発症し、線維化を発症した臓器は最終的に機能不全へと陥る。線維化による臓器機能障害は、平滑筋型アクチン（α-SMA）をマーカーとして発現する筋線維芽細胞から盛んに分泌される細胞外基質により、組織の弾力性や強度・機能が損なわれることにより引き起こされる。線維化の進行により種々の臓器が機能不全に陥るため、この進行を止めるべく“線維化抑制薬”の開発が、試みられている。

我々はコキシブ系薬物（COX-2阻害作用により抗炎症作用を発揮するcelecoxibとCOX-2阻害活性を持たない誘導体、2,5-dimethylcelecoxib（DMC））が複数の心肥大モデルにおいて心臓の、また高血圧モデルにおいて腎臓の線維化を抑制することを報告している。この線維化抑制作用は、種々の細胞から筋線維芽細胞への転換抑制が関与していることを示唆するデータが得られており、その詳細について検討を進めている。

【参考文献】

1. Yamamoto M, Takahashi-Yanaga F, Arioka M, Igawa K, Tomooka K, Yamaura K, Sasaguri T. Cardiac and renal protective effects of 2,5-dimethylcelecoxib in angiotensin II and high-salt-induced hypertension model mice. Journal of Hypertension. 2021 May. 39(5): 892-903.

2. Morishige S, Takahashi-Yanaga F, Ishikane S, Arioka M, Igawa K, Kuroo A, Tomooka K, Shiose A, Sasaguri T. 2,5-Dimethylcelecoxib prevents isoprenaline-induced cardiomyocyte hypertrophy and cardiac fibroblast activation by inhibiting Akt-mediated GSK-3 phosphorylation. Biochem Pharmacol. 2019; 168: 82-90.

3. Fujita A, Takahashi-Yanaga F, Morimoto S, Yoshihara T, Arioka M, Igawa K, Tomooka K, Hoka S, Sasaguri T. 2,5-Dimethylcelecoxib prevents pressure-induced left ventricular remodeling through activation of GSK-3. Hypertens Res. 2017;40:130-139.