グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3(GSK-3)は細胞質に存在するセリン/スレオニンリン酸化酵素である.この酵素は細胞増殖,幹細胞再生、アポトーシス、発達などに重要な役割を果たすさまざまなシグナル伝達経路を通じて、多彩な細胞機能を調節する分子として知られている. GSK-3は生体内に広く分布しているが、心臓の形成や心筋細胞の増殖コントロールを通じて,心臓の発達に非常に重要な役割を果たしている。 さらに、GSK-3は心肥大や心臓の線維化においても重要な調節因子であることが明らかとなってきた。これらのことから,GSK-3は心疾患をターゲットとした新薬開発の標的分子として期待されている。
我々は、COX-2阻害作用により抗炎症作用を発揮するcelecoxibとCOX-2阻害活性を持たない誘導体、2,5-dimethylcelecoxib(DMC)が、GSK-3を活性化することを見出した。そこでcoxib系化合物が心筋障害に及ぼす効果を調べたところ、拡張型心筋症モデルマウスを用いた検討では、celecoxibおよびDMCは、心臓リモデリング(肥大・線維化)を顕著に抑制し、心機能および生命予後を改善した。また、横行大動脈縮窄(TAC)による圧負荷心不全モデルを用いた検討でも、canonical Wnt系抑制により心肥大・線維化が顕著に抑制され、心機能を改善した。現在、coxib系化合物の影響を、特に線維化抑制作用に焦点を当て検討している。
【文献】
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