Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud: Una predisposición genética para el desarrollo de varios síndromes somáticos funcionales

(Traducción del artículo “Ehlers-Danlos Syndrome Hypermobility Type: A Genetic Predisposition to the Development of Various Functional Somatic Syndromes”. Autora: Tea Lynn Moore (**). Publicado en el sitio web de The Pain Relief Foundation (*). Traducido por Alejandra Guasp. 25/06/2015)

(*) La Fundación para el Alivio del Dolor (The Pain Relief Foundation) es una organización sin fines de lucro del Reino Unido, cuyos fines son realizar investigaciones para el alivio del dolor crónico, buscar métodos para tratarlo y divulgar los resultados de estas investigaciones, trabajando en conjunto con el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido (NHS).

(**) Tea Lynn Moore es una estudiante de Psicología de la Universidad de Toronto, que convive con dolor crónico por inestabilidad craneocervical y neuralgia del trigémino, debidas al Síndrome de Ehlers-Danlos.

Los síndromes somáticos funcionales, enfermedades caracterizadas por discapacidad funcional y síntomas autoregistrados (en lugar de problemas orgánicos demostrables), son un tema de salud contemporánea frecuente (1). Cada subespecialidad médica parece tener al menos un síndrome somático para los pacientes cuyos síntomas no pueden explicarse médicamente de otra manera. Estos incluyen: el síndrome de colon irritable (gastroenterología); la fibromialgia (reumatología); las cefaleas tensionales (neurología) y el síndrome de fatiga crónica (inmunología) (2). Sin embargo, en los últimos años, una gran proporción de estos pacientes ha recibido el diagnóstico de una enfermedad del tejido conectivo poco conocida: Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud (SED-H), denominado anteriormente Síndrome de Ehlers-Danlos tipo III (3). En esta revisión bibliográfica, discutiré las características del SED-H, exploraré esta enfermedad como un posible concepto unificador para varios síndromes somáticos funcionales, ilustraré implicancias adicionales de los hallazgos descriptos, delinearé un conjunto de criterios diagnósticos que deberían ser implementados por los profesionales de la salud en la medicina diagnóstica funcional y propondré una nueva manera de pensar sobre los síndromes somáticos funcionales.

Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud (SED-H): Repaso

El SED-H, considerado la misma enfermedad que el Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SHA), es una enfermedad hereditaria relativamente frecuente, a menudo subdiagnosticada, que predispone a quienes las padecen al dolor músculo-esquelético crónico generalizado y a una amplia variedad de características articulares y extra articulares, supuestamente relacionadas con un colágeno constituido de manera anormal.

El diagnóstico es principalmente clínico y se basa en gran medida en el puntaje en la Escala de Beighton (un sistema simple utilizado para cuantificar la laxitud e hipermovilidad articular), y en los antecedentes médicos. Tiene herencia predominantemente autosómica dominante, aunque las bases moleculares para el SED-H todavía son mayormente desconocidas, excepto por una pequeña proporción de los pacientes que tienen mutaciones en los genes TNXB y COL3A1 (4).

Las biopsias de piel pueden mostrar alteraciones en la morfología de las fibrillas de colágeno (5). La bibliografía previa establecía la frecuencia del SED en su conjunto en 1 cada 5000 personas, con el SED-H contabilizando aproximadamente la mitad de todos los casos registrados. Sin embargo, debido a que es ampliamente subdiagnosticado, se ha propuesto para el SED-H una supuesta frecuencia de 0.75-2% (4).

La hiperlaxitud y el Sistema nervioso Autónomo: La conexión faltante para varios síndromes somáticos funcionales

Cuando se describió por primera vez, el SED-H se consideró una enfermedad relativamente benigna, con inestabilidades articulares agudas y crónicas como su única consecuencia clínica.

Sin embargo, recientemente, la experiencia acumulada en el tratamiento de los pacientes con SED-H reveló un cuadro cínico más complejo. En particular, las personas con hiperlaxitud articular parecen ser más propensas a desarrollar varios síndromes somáticos funcionales (3), que incluyen la Fibromialgia (6), el Síndrome de Fatiga Crónica (7), las cefaleas (8), el Síndrome de Dolor Regional Complejo (10), los Trastornos Gastrointestinales Funcionales (11), los prolapsos de órganos pélvicos (12) y la intolerancia ortostática (13).

Un proceso disautonómico subyacente podría explicar muchos de los síndromes somáticos funcionales observados en las personas con SED-H, que están presentes en prácticamente todos los sistemas de órganos principales. Las investigaciones de vanguardia sugieren que la relación patogénica entre la Disautonomía y la laxitud congénita del tejido conectivo es atribuible principalmente a la deformación patológica del tronco encefálico y de la porción superior de la médula espinal, por hiperlaxitud occipitoatlantoaxial y por impresión basilar (cranial settling) (8).

En otras palabras, la hipermovilidad y la inestabilidad craneocervical y el estrés deformador resultante del estiramiento reiterado y de la compresión ventral del tronco encefálico, parecen ser la base de la disfunción autonómica observada en los pacientes hiperlaxos (9).

Como se ha demostrado en registros patológicos de casos fatales de lesiones cerebrales traumáticas y en numerosos estudios en animales, el estiramiento repetitivo de los nervios puede llevar al agrupamiento y pérdida de neurofilamentos y microtúbulos dentro de los axones y promueve la apoptosis neuronal (14, 15).

El estrés/la tensión también alteran la electroquímica de los nervios, disminuyendo la amplitud de los potenciales de acción (16) y aumentando el flujo de calcio dentro de la célula (17). Cuando se aplica esta investigación al contexto de las personas hiperlaxas, el proceso subyacente de la disfunción del sistema nervioso autónomo se vuelve palpable. No es sorprendente que los cambios histopatológicos en los axones neurales que se desencadenan en estas situaciones no aparecerían en ninguna prueba de rutina. Sin embargo, en casos extremos, mediante RMN pueden ser demostrables una impresión basilar y una reducción en el ángulo clivus-canal, pero típicamente al obtener imágenes en posición erguida (8). Esto explicaría por qué los estudios diagnósticos con imágenes de muchos de estos pacientes dan resultados negativos.

En concordancia con los hallazgos de hipermovilidad cráneocervical, estudios recientes han sugerido que hasta el 70% de los pacientes con Hiperlaxitud tienen intolerancia ortostática y otras formas de Disautonomía. El efecto ortostático en las personas con SED-H también puede estar compuesto por tejido conectivo anormal en el sistema vascular, que da como resultado un aumento en la distensibilidad de los vasos sanguíneos en respuesta al aumento de la presión hidrostática que se produce durante el estrés ortostático. Esto lleva a una acumulación excesiva de sangre en las extremidades inferiores y a la taquicardia resultante (18). Mientras que estos hallazgos son predecibles, un estudio de frecuencias, en el que se evaluó la hiperlaxitud en pacientes con diagnóstico de Síndrome de Taquicardia Postural Ortostática, una forma de Disautonomía prevalente en personas jóvenes, encontró que un extraordinario 53% de los participantes alcanzaron los criterios diagnósticos para el SED-H (19). Además, cuando la hiperlaxitud se evaluó en personas diagnosticadas con Síndrome de Fatiga Crónica, una enfermedad con una asociación de larga data con la intolerancia ortostática (20), los investigadores encontraron que el 25% de quienes padecían Síndrome de Fatiga Crónica tenían hiperlaxitud generalizada (21).

Sin embargo, este fenómeno probablemente tenga consecuencias multifactoriales, ya que la Disautonomía, el dolor crónico y la apnea del sueño secundarios a compresión en la zona ventral del tronco encefálico pueden dar como resultado una mala arquitectura del sueño y fatiga crónica (22) (23) (24).

El Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud como una enfermedad sistémica

De manera similar a lo que sucede con varios trastornos somáticos funcionales, los problemas del Sistema Nervioso Autónomo asociados a la hiperlaxitud están presentes en prácticamente todos los principales sistemas de órganos. En el campo de la gastroenterología, por ejemplo, la Disautonomía en la forma de daños en el nervio vago (que puede ser el resultado de la inestabilidad craneocervical) puede producir un retardo en el vaciamiento gástrico (25) y afectar la contractibilidad del intestino, produciendo náuseas o el llamado “síndrome de colon irritable” (26). Además, la anormalidad subyacente del colágeno en el SED-H es sistémica. El colágeno insuficiente puede reducir el tono del esfínter y aumentar la distensibilidad de la pared intestinal (que probablemente influencia el funcionamiento de los mecanorreceptores celulares circundantes), dando como resultado una disminución en la motilidad gastrointestinal, reflujo gastroesofágico y/o síndrome de colon irritable. De hecho, más del 50% de los individuos con SED-H tiene reflujo gastroesofágico y/o síndrome de colon irritable (4) (27). Cuando se evaluó la hiperlaxitud en pacientes diagnosticados con trastornos gastrointestinales funcionales (que incluyen el síndrome de colon irritable, la dispepsia funcional y la constipación funcional), se encontró un sorprendente 49% con hiperlaxitud articular, y muchos de esos pacientes recibieron un diagnóstico oficial de SED-H (10).

En cuanto a las manifestaciones neurológicas, las cefaleas se encuentran entre las dolencias más frecuentes en la población de personas con SED-H (4). Como consecuencia de la hipermovilidad occipito-atlanto-axoidea, el descenso de las amígdalas cerebrales y la obstrucción del flujo cerebroespinal en la unión craneocervical pueden producir presión intracraneal (8) (28). Además, las fluctuaciones rápidas en la presión sanguínea y la inadecuada perfusión cerebral en la postura erguida producidas por la Disautonomía pueden llevar al desarrollo de migrañas (29) (30). Las personas con articulaciones laxas también están predispuestas a dolores de cabeza cervicogénicos, tensionales y a dolor de cabeza diario, nuevo y persistente, que surgen de la disfunción músculo-esquelética en la articulación temporomandibular y en los tres primeros segmentos cervicales de la columna (4) (31).

Como consecuencia de la laxitud ligamentaria, en la población con SED-H son frecuentes las complicaciones reumatológicas. El dolor crónico en los pacientes con hiperlaxitud articular surge de la predisposición a las lesiones con traumas diarios menores en las articulaciones y los ligamentos (32). Las articulaciones inestables también pueden conducir a frecuentes dislocaciones, subluxaciones, esguinces y lesiones por estiramiento de los nervios que atraviesan las articulaciones hiperlaxas, aumentando aún más el riesgo de desarrollar estados de dolor crónico como artralgias, distensiones reiteradas y síndrome de dolor crónico regional complejo (4) (9) (33).

También existe una amplia evidencia de dolor muscular, atribuible a espasmos musculares. A menudo son palpables puntos sensibles, consistentes con la Fibromialgia, especialmente en la musculatura paravertebral (34). En estudios de frecuencia, la prevalencia de la Fibromialgia en los participantes con SED-H se estableció en el 30% (35) y se encontró que la prevalencia de SED-H entre los individuos con Fibromialgia era del 27.3% (6). Una teoría para el origen del dolor en la Fibromialgia lo atribuye a un excesivo estrés muscular, que podría aumentar la excitabilidad de los extremos nociceptivos de los músculos (36) (37). La inestabilidad en los individuos hiperlaxos puede resultar en el estrés muscular sostenido (un mecanismo de sobrecompensación en las articulaciones laxas y lesionadas) y en la sobreestimulación de los extremos nociceptivos (que están pobremente sustentados por fibrillas de colágeno defectuosas) (38). Una teoría alternativa, aunque equívoca, ha sugerido que los disturbios biomecánicos en la columna cervical podrían tener un rol en la patogénesis de la Fibromialgia. En un estudio controlado con 161 casos de lesiones traumáticas en la columna cervical (principalmente por “latigazos cervicales”), se diagnosticó Fibromialgia en el 21.6% de quienes tenían lesiones en el cuello, versus 1.7% en los individuos control con fracturas en las extremidades inferiores (39), recordándonos la noción de que la inestabilidad cráneocervical y el posterior daño neurológico podrían constituir el proceso subyacente en el desarrollo de síndromes somáticos funcionales.

Consecuencias adicionales de los hallazgos discutidos en el diagnóstico y tratamiento de los síndromes somáticos funcionales

Estas observaciones sugieren que un cuidadoso examen de la hiperlaxitud y de las anormalidades en el tejido conectivo deberían ser una parte integral del diagnóstico en la medicina funcional. La deformación patológica del tronco encefálico y las lesiones por estiramiento de los axones neuronales debidas a la laxitud congénita, como se discutió aquí en el caso del SED-H, o la inestabilidad ligamentaria adquirida, como en el caso de los latigazos cervicales, de hecho podrían ser el vínculo que falta en la patogénesis de varios síndromes somáticos funcionales.

En una revisión bibliográfica de síndromes somáticos funcionales, Wessely y sus colegas concluyeron “existe un solapamiento sustancial entre los síndromes individuales y las similitudes entre ellos sobrepasan las diferencias”, y “frecuentemente, los pacientes con un síndrome alcanzan los criterios para otro” (40). Para este subconjunto de pacientes, la hiperlaxitud articular generalizada puede representar el medio común para los síndromes somáticos funcionales con manifestaciones generalizadas. Las predisposiciones que impone el SED-H podrían explicar adicionalmente por qué muchos de estos pacientes están profundamente afectados por agitación emocional (ya que está mediada por el sistema nervioso autónomo) y por tensión muscular, y por qué estos pacientes con diferentes síndromes comparten características no sintomáticas como el sexo (ya que la laxitud articular es más pronunciada en las mujeres) y con desarrollo a edades relativamente tempranas (dado que el SED-H es hereditario, y por ello dura toda la vida) (4) (41).

En consecuencia, la hiperlaxitud articular puede evaluarse utilizando la escala de 9 puntos de Beighton, que asigna 1 punto por cada lado del cuerpo si el paciente puede (1) extender pasivamente de la quinta metacarpofalange que sobrepase los 90º , (2) aponer pasivamente el pulgar al antebrazo, (3) hiperextender el codo más de 10º, (4) Hiperextender la rodilla más de 10º y (5) flexionar el tronco de tal modo que las palmas de las manos apoyen en el suelo. Si el paciente obtiene un puntaje de 4 o más puntos, se recomienda su derivación con un genetista o reumatólogo para una evaluación adicional (42). Si se sospecha la impresión basilar y una reducción en el ángulo clivus-canal, una RMN en posición erguida puede ayudar en el diagnóstico (8). Si el paciente obtiene un puntaje de 4 o más puntos, se recomienda su derivación con un genetista para realizarle evaluaciones adicionales (42). Si se sospechan la impresión basilar y una reducción en el ángulo clivo-canal, una resonancia magnética en posición erguida puede ayudar en el diagnóstico (8).

Con esta conexión, hasta ahora no observada, viene una nueva línea de tratamiento para una subdivisión de pacientes con trastornos somáticos funcionales. La fisioterapia, en forma de ejercicios que fortalezcan los músculos que le brindan soporte a las articulaciones, y las ortesis, pueden brindar estabilidad y ayudar a minimizar las lesiones articulares (4). La eliminación de la deformación en el tronco encefálico mediante la rectificación y estabilización de la unión craneocervical (mediante una cirugía de fusión) también puede mejorar el dolor, el funcionamiento neuronal y la calidad de vida (8).

Conclusión: Un cambio de paradigma en la etiología de los síndromes somáticos funcionales

Las enfermedades que carecen de “marcadores objetivos” generalmente se consideran funcionales, y no “orgánicas”. Esto implica, para algunos, que los síntomas en los síndromes somáticos funcionales son manifestaciones de factores psicológicos; una visión que refuerza una actitud de mira estrecha sobre la etiología de la enfermedad, en lugar de un abordaje holístico interactivo.

En consecuencia, cuando los resultados de las investigaciones son negativos, el manejo comúnmente se limita a la reconfirmación sobre la (aparente) ausencia de una enfermedad y ocasionalmente a la terapia psiquiátrica. Sin embargo, estos tratamientos son mal vistos por los pacientes, tienen bajas tasas de continuidad, y raramente brindan alivio terapéutico a largo plazo (41) (43).

Una explicación alternativa es que las anormalidades orgánicas no son detectables mediante pruebas diagnósticas someras, ya que el mecanismo subyacente puede tener un origen histopatológico, o como se ha visto en el caso de las RMNs en posición erguida en los pacientes con SED-H, el cuerpo puede no estar en la posición que ocasiona problemas cuando se realiza el estudio. Debe superarse el gran error cognitivo frecuente ensombrecido por la medicina de alta tecnología – que las cuestiones emocionales son el pilar de las enfermedades, perdiendo objetividad. Mientras que es suficiente decir, como sucede virtualmente en todas las enfermedades conocidas, que los factores psicosociales de hecho tienen un cierto rol en los síndromes somáticos funcionales (1), poner un énfasis excesivo en que los síntomas inexplicables médicamente tienen una causa psicológica produce un razonamiento negativo. La ausencia de evidencia no denota la ausencia de una enfermedad orgánica – simplemente quiere decir que la enfermedad para la cual se realizó un estudio no está presente en el individuo y hay un abanico infinito de posibilidades alternativas, como por ejemplo, el SED-H.

Los síndromes somáticos funcionales solo pueden manejarse exitosamente en el ámbito de la asistencia sanitaria, una vez que se ha adquirido una comprensión completa de su naturaleza y de su tratamiento. El reconocimiento del Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud y de otras enfermedades que involucran la laxitud ligamentaria como un posible mecanismo fisiológico subyacente en varios síntomas sin explicación médica ayudará a acortar las distancias en la mente de los médicos entre las dolencias físicas y los aparentes resultados negativos en un subconjunto de los pacientes. De ahí en más, teniendo en cuenta esta correlación revelada, es esencial realizar investigaciones adicionales sobre el rol de la hiperlaxitud y de las anormalidades en el tejido conectivo en la etiología de estas enfermdades, junto con una redefinición y modificación de los criterios diagnósticos para los síndromes somáticos funcionales, para el estudio de los fenómenos médicamente inexplicables.

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