Un joven médico italiano gana el premio John M. Opitz 2015 por su investigación en el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud (SED-H) y el Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SHA)

El Dr. Marco Castori, ganador del premio Opitz 2015 por su investigación en el SED-H y el SHA, es un genetista de la División de Genética Médica del Hospital San Camillo Forlanini en Roma, Italia. En la publicación que ha sido galardonada con el premio, el Dr. Castori detalla que dos enfermedades que involucran la hiperlaxitud, el Síndrome de Ehlers-Danlos tipo Hiperlaxitud y el Síndrome de Hiperlaxitud Articular, son la misma entidad clínica y probablemente comparten la misma base genética en casos familiares; ambas enfermedades estarían provocadas por un solo rasgo genético, con marcada variabilidad. Esta evidencia podría ayudar a descifrar las causas moleculares de estas dos enfermedades, que todavía se desconocen. Controversia sobre las distinciones entre el SED-H y el SHA

El SED-H y el SHA son fenotípicamente similares. El SED-H, anteriormente conocido como SED tipo III, incluye laxitud articular generalizada y complicaciones relacionadas con ella, como dislocaciones articulares, junto con piel suave, aterciopelada y/o hiperextensible. En este tipo de SED el dolor músculo esquelético se considera un hallazgo secundario. Probablemente el SED-H sea el subtipo más frecuente de SED.

El SHA típicamente incluye hiperlaxitud articular generalizada y dolor músculo-esquelético crónico, pero a diferencia del SED-H, la participación de la piel se considera un rasgo menor.

El Dr. Castori dice: “Por ello, ambas enfermedades se caracterizan de forma variable por la asociación de hiperlaxitud articular, participación de la piel y dolor, y son distinguibles esencialmente por la diferente relevancia que históricamente se ha atribuido a estos hallazgos”.

Castori postula que los dos diagnósticos reflejan la variabilidad extrema de lo que él cree es una sola enfermedad, con manifestaciones influenciadas tanto por factores ambientales como genéticos.

El interés del Dr. Castori en éstas, y en otras enfermedades hereditarias del tejido conectivo comenzó durante su entrenamiento doctoral en el IRCCS-Istituto Dermopatico dell’Immacolata en Roma, Italia. Mientras que la mayoría de los pacientes del instituto con diferentes enfermedades hereditarias de la piel recibían un diagnóstico y un tratamiento adecuados, quienes estaban afectados por SED “no tenían tanta suerte”, recuerda.

Castori destaca que entre 2006 y 2008, cuando realizó su entrenamiento postdoctoral, “había una gran confusión en relación con el abordaje diagnóstico adecuado, y se sabía muy poco sobre las manifestaciones extracutáneas y extraarticulares de estas enfermedades”. Desde la publicación de los criterios diagnósticos revisados para el SHA, muchos médicos “notaron un solapamiento clínico consistente entre el SHA y el SED-H”, dice Castori (Grahame et al., 2000). Él supone que hasta el 80% de los pacientes con SED en efecto reciben un diagnóstico de SED-H y/o de SHA.

Hallazgos

El artículo del Dr. Castori ganador del premio Opitz 2015 describió la variabilidad fenotípica (variación en las manifestaciones de la enfermedad) entre múltiples generaciones de familias italianas en 23 linajes, comprendiendo un total de 82 individuos que mostraron signos clínicos del abanico SHA/SED-H. En 21 de los 23 linajes (conjunto de generaciones de una familia), los individuos afectados pertenecían a dos o tres categorías fenotípicas, que incluían el SHA, el SED-H, o simultáneamente ambas enfermedades.

El análisis intergeneracional reveló que dentro del mismo linaje, la enfermedad generalmente alcanzaba los criterios diagnósticos para el SED-H en los miembros más jóvenes, mientras que los individuos mayores tendían a recibir el diagnóstico de SHA. Es interesante destacar que los miembros de mediana edad de un mismo linaje generalmente alcanzaban los criterios tanto para el SED-H como para el SHA. “Por ello, es posible una transición en el mismo linaje con la edad, desde el SED-H, pasando por un solapamiento entre el SED-H/SHA hasta el SHA”, dice Castori.

En los casos familiares de SHA/SED-H, las mujeres afectadas sobrepasaron a los hombres en proporción de 2.1 a 1; por ello, el Dr. Castori y sus coautores no descartan la existencia de una variante genética dominante, ligada al cromosoma X, en el SHA/SED-H. Muy probablemente, la transmisión autosómica dominante con una marcada variabilidad, influenciada por el género, sea el patrón de herencia del SHA/SED-H, destaca el artículo.

El Dr. Castori espera que investigadores de otros países estudien más familias y confirmen, tanto sus hallazgos, como su hipótesis de que el SED-H y el SHA son la misma entidad clínica. Y agrega que un estudio molecular para esclarecer las bases moleculares del SHA/SED-H “podría ser difícil, pero es realmente una tarea muy interesante para los investigadores moleculares”.

Castori ahora está analizando minuciosamente los aspectos fenotípicos del SHA/SED-H, para obtener más conocimiento sobre sus manifestaciones (incluyendo las músculo-esqueléticas y neurológicas) y sobre su patogénesis. Él sostiene que el conocimiento profundo de la historia natural del SHA/SED-H es crucial para lograr la prevención, el tratamiento y los programas de consejo adecuados.

Referencias bibliográficas:

Castori M, Dordoni C, Valiante M, Sperduti I, Ritelli M, Morlino S, Chiarelli N, Celletti C, Venturini M, Camerota F, Calzavara-Pinton P, Grammatico P, Colombi M. 2014. Nosology and inheritance pattern(s) of joint hypermobility syndrome and Ehlers-Danlos syndrome, hypermobility type: A study of intrafamilial and interfamilial variability in 23 Italian pedigrees. Am J Med Genet A;164A(12):3010–3020.

Grahame R, Bird HA, Child A. 2000. The revised (Brighton 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome (BJHS). J Rheumatol (7):1777–1779. DOI: 10.1002/ajmg.a.37358 2015 Wiley Periodicals, Inc.