Los problemas gastrointestinales y el SED

(Traducción del artículo ¨Gastro and EDS¨. Autores: A D Farmer y Q Aziz. Publicado originalmente en inglés en el sitio web de la Asociación de Síndrome de Ehlers-Danlos del Reino Unido (EDS Support UK).Traducido por Alejandra Guasp para la Red EDA, 10/08/2015)

Introducción

El Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo no inflamatorias, cuyas principales características clínicas son la hiperextensibilidad de la piel, las demoras en la cicatrización, la hiperlaxitud articular (HA), la tendencia hemorrágica y la fragilidad generalizada del tejido conectivo. Estas manifestaciones clínicas están presentes, en grados variables, en cada subtipo de esta enfermedad. La clasificación más reciente divide al SED en 6 categorías principales basadas en las diferencias fenotípicas (características anatómicas individuales) entre ellas. Tradicionalmente, el SED se había interpretado como una enfermedad rara, pero su frecuencia real es desconocida. La frecuencia general del SED se ha calculado en aproximadamente 1 cada 5000 personas, siendo la forma Hiperlaxitud (SED tipo Hiperlaxitud, SED-H) la más frecuente, que se estima podría tener una prevalencia en la población general del 2.5%. Además, muchos investigadores consideran que el SED-H forma un continuo clínico con el Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SHA).

El SED se asocia con una reducción en la calidad de vida y con comorbilidades extra-articulares múltiples, como por ejemplo la fatiga crónica y la Disautonomía.

Mientras que las manifestaciones grastrointestinales (GI) del SED, en particular del SED-H/SHA son registradas a menudo por los pacientes, hasta hace muy poco, habían recibido escasa atención por parte de la comunidad clínica y académica. Esto probablemente sea una consecuencia del aumento en la tendencia a la subespecialización dentro de la práctica médica, que a menudo hace que varias patologías sean tratadas de manera aislada en centros de salud super especializados, a pesar de que la evidencia de esas patologías puede representar enfermedades más generalizadas. Por ejemplo, es interesante destacar que los trastornos intestinales funcionales, un grupo altamente prevalente pero heterogéneo de patologías gastrointestinales sin explicación, comparten un destacable número de características epidemiológicas y clínicas.

Este folleto informativo consiste en 3 partes. La primera sección se relaciona con el rol del tejido conectivo en mantener la integridad estructural y funcional del tracto gastrointestinal. La segunda sección examina cómo el SED se manifiesta en cada región del tracto gastrointestinal, con foco particular en el SED-H, ya que este es el tipo más prevalente de SED. Finalmente, se propone una estrategia de investigación para evaluar adicionalmente estas presuntas conexiones.

Para los fines de este folleto informativo, consideraremos que el SED-H y el SHA son una sola y la misma enfermedad, y de ahora en más me referiré a ellas como SED-H.

El rol del tejido conectivo en el tracto gastrointestinal

La matriz extracelular (MEC) representa una entidad estructural compleja que rodea y le brinda soporte a las células y a que menudo se le llama tejido conectivo. En los humanos, la MEC está compuesta por 3 clases principales de moléculas, a saber, proteínas estructurales como el colágeno y la elastina, proteínas especializadas como la fibrilina y la fibronectina, y proteoglicanos, como las tenascinas. En el genoma humano hay al menos 30 genes diferentes que se combinan de muchas maneras diferentes para crear más de 20 tipos diferentes de fibrillas de colágeno. Más del 90% del colágeno del cuerpo es de tipo I y se encuentra en los tejidos conectivos fibrosos, como los ligamentos, los tendones y lo huesos. El colágeno tipo II es un componente del cartílago hialino, y el tipo III se encuentra en estructuras altamente celulares como el tejido hepático y el sistema vascular. Los colágenos tipos IV y V son esenciales en la membrana basal, en la que residen la membrana epitelial y el sistema sensorimotor del tracto gastrointestinal. Así la MEC, y por lo tanto el colágeno, tienen un rol clave en las propiedad biomecánicas del tracto digestivo. Hasta ahora, se le ha dado una mínima atención en la bibliografía a la evaluación y al estudio de las características físicas y fisiológicas de la MEC en las que el sistema sensorimotor del tracto gastrointestinal está embebido.

Las anormalidades en la estructura del colágeno de la MEC que rodean el tracto digestivo probablemente alteran la manera en la que este se deforma o se estira, influenciando la integridad funcional de los mecanorreceptores celulares contenidos en él. Se ha afirmado que muchos tipos de células embebidos dentro de la mucosa muscular del tracto digestivo sirven como mecanorreceptores, como por ej. las terminaciones laminares intragangliónicas y las células intersticiales de Cajal. Se ha demostrado que este tipo de células puede activarse con fuerzas mecánicas; por ello, es razonable postular que los cambios dentro de las estructuras en las que están embebidas, es decir, la MEC, probablemente influencien su funcionamiento. En este caso, la desmosis (enfermedad del tejido conectivo) del colon puede servir como un ejemplo ilustrativo. La desorganización estructural del colon es una enfermedad caracterizada por la ausencia o la reducción de la MEC en la región del plexo mesentérico, entre las capas de músculos circulares y longitudinales del tracto digestivo. Se asocia con segmentos del colon hipoperistálticos (con movimientos reducidos) o aperistálticos (sin movimientos) y se ha reconocido como la causa principal de constipación.

Existe evidencia adicional, que proviene de estudios realizados en la tenascina-X (codificada por el gen TNXB en el cromosoma 6); una glicoproteína grande de la MEC que está presente a lo largo del tracto gastrointestinal. La deficiencia de tenascina-X se ha implicado en la patogénesis de la enfermedad de Hirschsprung, una patología caracterizada por la ausencia de células neuronales en el colon, que da como resultado dismotilidad y megacolon. Es fascinante notar que la haploinsuficiencia de tenascina-X también se ha implicado en las anormalidades del tejido conectivo que apoyan la patofisiología de un porcentaje de los pacientes con SED-H.

Las enfermedades adquiridas que afectan la composición de la MEC en el tracto digestivo, como las enfermedades inflamatorias intestinales, las lesiones intestinales inducidas por radiación y las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo, se caracterizan por una reducción en la elasticidad y por un tránsito inefectivo en la región del tracto gastrointestinal afectada, que en última instancia contribuye a la génesis de los síntomas. Estas observaciones brindan evidencia importante para probar el concepto de que los cambios en la MEC per se pueden influenciar la biomecánica intestinal y contribuir al desarrollo de síntomas. Sin embargo, debe enfatizarse que mientras que es probable que en el SED estén presentes diferencias cuantitativas y cualitativas, a la fecha no han producido biomarcadores diagnósticos. Por ello, esta idea de que pueden observarse diferencias similares en el tracto gastrointestinal en pacientes con SED continúa siendo una hipótesis interesante, pero todavía no está sustentada por evidencia experimental objetiva directa.

Manifestaciones gastrointestinales del SED

Las manifestaciones gastrointestinales son frecuentes entre los pacientes con SED. Se ha estimado que entre el 37.0%-85.7% de los pacientes con SED se quejan de síntomas relacionados con el tracto gastrointestinal. Un estudio reciente registró que en los pacientes con SED-H, los síntomas GI más frecuentes eran dispepsia/náusea/vómitos (66.7%), dolor abdominal (61.9%), reflujo gastroesofágico (57.1%) y alteración en el hábito intestinal (33.3%). En una revisión que realizamos de la bibliografía, en combinación con nuestra experiencia clínica personal, el SED puede manifestarse en cualquier segmento del tracto GI, desde la boca hasta el ano. Ahora revisaremos cada uno de esos segmentos, que separaremos anatómicamente en dirección descendente. Una sección adicional se centrará en el dolor abdominal superior y en los trastornos gastrointestinales funcionales en el SED. El foco principal de esta revisión será describir los diagnósticos específicos que se relacionan con el SED, más que su manejo, dado que hay relativamente poca evidencia para el último en el SED. Debe enfatizarse que no todos los pacientes con SED padecen estas complicaciones, y que de hecho, muchas de las complicaciones más serias, como la perforación de las vísceras se limitan al SED Clásico y Vascular, y por ello son relativamente poco frecuentes.

Orales

Las manifestaciones orales y dentales pueden producirse en cualquier tipo de SED, pero son más severas en los pacientes con el tipo de SED Periodontotitis, conocido anteriormente como SED tipo VIII. Estos pacientes sufren pérdida prematura de piezas dentales y de hueso alveolar. Esta pérdida prematura se acompaña de la observación de que las piezas dentales son más propensas a las fracturas luego de traumas relativamente menores (37).

La mucosa de la cavidad bucal puede estirarse fácilmente en el SED, y la lengua puede mostrar hiperlaxitud (esta es la base del signo de Gorlin, la capacidad de tocar la punta de la nariz con la lengua). La fragilidad gingival también puede estar presente, con hemorragias luego de traumas menores, como extracciones dentales o la masticación. La masticación también puede precipitar dislocaciones o subluxaciones de la articulación temporomandibular.

Esófago

En los pacientes con SED se observan defectos estructurales y funcionales. Por ejemplo, la anormalidad esofágica registrada con más frecuencia en relación con el SED es la hernia de hiato. En un estudio preliminar reciente realizado en nuestro centro de salud, el 33.3% de los pacientes con SED-H tenía evidencia manométrica de alta resolución de hernia de hiato. La hernia de hiato se define como un desplazamiento proximal de la parte proximal del estómago a través del hiato diafragmático. La hernia de hiato interfiere con la eficiencia de las barreras anatómicas para el reflujo en el esfínter esofágico inferior y en el diafragma crural. Se ha postulado que la falla en estos mecanismos producida por el desarrollo de una hernia de hiato, se debe a la laxitud del ligamento frenoesofágico, que puede dar como resultado el reflujo del contenido gástrico en el esófago, llevando al desarrollo de síntomas de reflujo y acidez. Muchos estudios han demostrado una relación estrecha entre la hernia de hiato, una mayor exposición al ácido en el esófago y consecuentemente al aumento en la severidad de los síntomas de esofagitis. Por ello, no es sorprendente que el síntoma esofágico más frecuente sea el reflujo; el 55% de los pacientes con SED-H que visitaron nuestro centro de salud lo registraron.

En un estudio importante, Al-Rawi y sus colegas evaluaron la prevalencia de hiperlaxitud articular en 50 pacientes con diagnóstico confirmado de hernia de hiato, versus 50 personas sin hernia de hiato, de edad, sexo y masa corporal comparables. La prevalencia de HA fue del 22% en el grupo con hernia de hiato, versus 6% en el grupo sin hernia de hiato (p<0.001). Esta evidencia sugiere que la presencia de hernia de hiato puede ser un factor patofisiológico importante en la explicación de los síntomas de reflujo que padecen los pacientes con SED.

Aunque es extremadamente rara, la complicación seria que representa la ruptura esofágica ha sido registrada. No existe evidencia de que el SED confiera un aumento en el riesgo de ruptura esofágica debido al vómito prolongado (Síndrome de Boerhaave).

Estómago

La incidencia de úlcera péptica en el SED es similar a la de la población general. No existe evidencia que relacione un aumento en la incidencia de hemorragia gastrointestinal superior en el SED, aunque intuitivamente se puede esperar que esta secuela de ulceración péptica sea más severa en los pacientes con SED Vascular. Las preocupaciones sostenidas anteriormente relacionadas con la seguridad de la endoscopía como herramienta diagnóstica han sido mayormente infundadas.

Entre los síntomas más prevalentes que “emanan” del estómago están las náuseas y el vómito, que nosotros observamos en frecuencias de 34 y 29% de los pacientes respectivamente. Nuestra estrategia de evaluación en esos pacientes es realizar un estudio de vaciamiento gástrico, en el que anteriormente demostramos anormalidades en más del 75%. La anormalidad más frecuente es el retardo en el vaciamiento gástrico, que en nuestra opinión puede deberse a la biodinámica perezosa del tracto GI, debida a anormalidades en la MEC que caracteriza al SED.

Intestino delgado

Mientras que no es tan común como la del colon, la perforación del intestino delgado en el SED está bien documentada. El intestino delgado es particularmente propenso a la perforación debido a la naturaleza fina del tracto GI en esta región Los hallazgos más frecuentes con laparotomía son diverticulitis en el intestino delgado y hematomas intramurales en el yeyuno. La perforación del intestino delgado siempre requiere de cirugía, con alguna evidencia anecdótica de que la anastomosis primaria término-terminal sería el tratamiento de elección.

La distensión abdominal es otro síntoma frecuente, particularmente en los pacientes con SEDH. Los mecanismos que subyacen la distensión no se comprenden por completo, pero se piensa que la dismotilidad del intestino delgado puede tener un rol patofisiológico crucial. Hemos demostrado en los pacientes con SED-H que el 57% puede tener evidencia manométrica de dismotilidad en el intestino delgado, lo que podría contribuir a la relativamente alta prevalencia de este síntoma. Si reunimos esta dismotilidad con la diverticulitis mencionada anteriormente, los pacientes con SED probablemente son más propensos al desarrollo de sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado. En nuestra experiencia con pacientes con SED, las manifestaciones más comunes del sobrecrecimiento bacteriano son la diarrea, el dolor, la distensión abdominal y la halitosis.

Colon

La perforación colónica espontánea es una complicación GI bien reconocida en el SED, y se asocia particularmente con el SED Vascular. La perforación colónica espontánea puede producirse a cualquier edad, pero su incidencia disminuye luego de la 5ta década de vida. La presentación clínica se caracteriza con mayor frecuencia por dolor abdominal de aparición aguda y peritonitis, a menudo en el contexto de un antecedente prolongado de constipación. Las perforaciones espontáneas son más frecuentes en el colon sigmoide, donde pueden asociarse o no con diverticulitis. La perforación del recto es rara, pero a menudo se asocia con el uso de enemas. La clave para el éxito del tratamiento quirúrgico es el reconocimiento de la enfermedad de base del tejido conectivo, especialmente en términos del aumento del riesgo de complicaciones peri y post operatorias. Nuevamente, la evidencia definitiva es escasa, pero generalmente se recomienda la anatomosis latero-lateral, ya que reduciría el riesgo de fallas. Una pregunta ética clave se relaciona con la realización de la colostomía con ileostomía terminal ante una primera perforación, ya que el riesgo de re perforación es elevado. Es necesario realizar más investigaciones y debates para abordar este tema, aunque claramente la elección del paciente es primordial.

La constipación crónica en adultos es un problema frecuente y debilitante, que puede presentarse en consulta con diferentes médicos, especialistas y no especialistas. El consenso multinacional Roma III sobre los trastornos gastrointestinales funcionales ha buscado definir la constipación. Mientras que la definición de Roma III es comprehensiva, es más bien poco manejable en el uso diario. McCallum y sus colegas definen la constipación como “cualquier experiencia que tenga el paciente consistente en dificultades con la defecación“. La constipación en frecuente en la población general, con una prevalencia estimada en el orden de 12-19%, siendo los factores de riesgo la edad y el género femenino.

Las causas de constipación a menudo son multifactoriales, pero generalmente se asocian a trastornos dietarios, metabólicos, neurológicos, o anorrectales dolorosos, o a efectos secundarios de medicamentos recetados.

La constipación es frecuente en los pacientes con SED, particularmente en la población pediátrica con SHA. De Kort y sus colegas consultaron a los padres de 89 niños, con edades entre 5 y 12 años, con diagnóstico de SED-H y compararon sus respuestas con las de un grupo de 116 controles sanos de la misma edad. Encontraron que los padres del 19% de los niños con SED-H registraron constipación en comparación con el 4% de los padres del grupo control (p = 0.02). Reilley y sus colegas buscaron expandir adicionalmente estas observaciones y estudiaron pacientes con edades entre 7 y 17 años, que habían sido diagnosticados con constipación por tránsito lento, una forma de constipación asociada con un retraso en el pasaje de las heces en el colon. En un grupo de 9 pacientes que habían sido diagnosticados con constipación por tránsito lento, 15 (38%) tenían hiperlaxitud articular generalizada, comparados con 8 (20%) de los 41 controles sanos (p= 0.06). En un análisis posterior por género, 10 (38%) de los 26 varones con constipación por tránsito lento tenían hiperlaxitud articular vs. 1(4%) de los 23 controles. Los autores concluyeron que la hiperlaxitud articular generalizada es particularmente más alta en los niños varones con constipación por tránsito lento. Datos preliminares recientes han sugerido que puede haber diferencias en la anatomía del colon en pacientes con SED, con hasta el 14% presentando un dolicocolon demostrable. Tomados en conjunto, estos resultados brindan peso adicional a la aseveración de que el SED puede manifestarse con una biodinámica perezosa en el tracto GI, debido a las anormalidades subyacentes en el tejido conectivo.

Recto y ano

La incontinencia fecal se define como el pasaje involuntario de materia fecal a través del canal anal. Es un síntoma subregistrado, que a menudo tiene un impacto devastador en la calidad de vida. La incontinencia fecal tiene una prevalencia en la población general de 4.2 en hombres y 1.7 en mujeres, por cada 1000 habitantes, entre los 15 y los 64 años. Los factores de riesgo para su desarrollo incluyen el género, el aumento en la edad, la mala salud general y las patologías en la próstata. Jha y sus colegas, en un estudio de caso-control, consultaron a 30 pacientes mujeres con SED-H y encontraron que la prevalencia de incontinencia urinaria y fecal era significativamente mayor que en 30 mujeres control (sanas) (60% vs. 30%; p=0.037, 23 vs. 0%; p=0.01 respectivamente). En un estudio posterior en el mismo grupo, se enviaron cuestionarios validados a miembros de la Asoc. de Síndrome de Hiperlaxitud del Reino Unido (HMSA) con diagnóstico confirmado de SED-H para evaluar los síntomas de incontinencia urinaria y fecal. En base a los resultados de los cuestionarios, el 14.9% de quienes respondieron tenían incontinencia fecal, siendo los ancianos y las personas con un alto índice de masa corporal quienes tenían el mayor riesgo. Los resultados de este estudio deben interpretarse con precaución, ya que puede haber existido un elemento de sesgo en las respuestas, teniendo en cuenta que las personas que tomaron parte del estudio pueden haber tenido síntomas más severos que la población representativa de los pacientes con SED. Sin embargo, estos hallazgos son interesantes, y brindan una visión valiosa de la prevalencia de estas patologías el SED-H.

La constipación puede ser una manifestación de la defecación obstruida (DO). Las diferentes patofisiologías que pueden subyacer en la DO, y las pruebas de funcionamiento anorrectal, como la proctografía, tienen un papel importante en la identificación de las causas subyacentes, ya sean mecánicas o funcionales, así como en dirigir el tratamiento. El prolapso rectal es un riesgo mecánico reconocido de la DO y se ha establecido en estudios anteriores que existe una asociación entre el prolapso rectal y el genital y el SED-H. Nuestro grupo ha realizado un estudio prospectivo, diseñado para evaluar la relación entre la DO y la hiperlaxitud articular. La prevalencia de HA fue del 30% en pacientes que concurrieron a nuestro centro de salud para investigaciones fisiológicas de la DO, un porcentaje significativamente superior al observado en la población general. La proctografía demostró una causa mecánica de obstrucción en el 71% de los pacientes con HA vs 34% en pacientes no hiperlaxos (p=0.001). Estos hallazgos brindan evidencia adicional de que las dificultades defecatorias en estos pacientes podrían ser secundarias a la laxitud de la MEC dentro del intestino.

Dolor abdominal y trastornos gastrointestinales funcionales en el SED

El hecho de que los trastornos gastrointestinales funcionales y el SED-H compartan varias características epidemiológicas y clínicas es destacable. Con la práctica gastroenterológica moderna, no se diagnostica en forma objetiva a una gran proporción de pacientes, a pesar de los importantes avances tecnológicos en modalidades como los estudios por imágenes y la endoscopía GI.

En esos pacientes con síntomas GI no explicados, en quienes el dolor abdominal es una característica frecuente, a menudo se realiza el diagnóstico de trastorno gastrointestinal funcional. Los trastornos gastrointestinales funcionales son un grupo heterogéneo de patologías que contabilizan entre el 2 y el 5% de las consultas de atención primaria, y más del 40% de las nuevas derivaciones a especialistas en gastroenterología. Nosotros hemos evaluado en forma prospectiva la incidencia del SED-H en un grupo de 115 pacientes que consultaron en nuestra clínica de neurogastroenterología; el 63% de quienes fueron derivados tenían síntomas gastrointestinales sin ninguna enfermedad estructural, metabólica o autoinmune subyacente, y no tenían ningún diagnóstico consensuado al momento de su derivación. Muchos de ellos habían sido incorrectamente catalogados con diagnóstico de Síndrome de Colon Irritable. De estos pacientes, el 58% tenía evidencia de hiperlaxitud articular, y al 61% de ellos se le diagnosticó SED-H.

Los trastornos gastrointestinales funcionales tienen un importante impacto socioeconómicio en términos de absentismo y aumento de la utilización del sistema de atención de salud, con costos que se estiman en el orden de 34 millones de dólares en las siete grandes economías occidentales. Mientras que se han propuesto muchas hipótesis para explicar el origen de los síntomas de los trastornos gastrointestinales funcionales, no es sorprendente que ningún factor haya alcanzado primacía, debido a la marcada heterogeneidad de estos trastornos. Por ello, teniendo en cuenta los comentarios anteriores en relación con la especialización médica, es razonable asumir que una parte de los pacientes con trastornos gastrointestinales funcionales, actualmente evaluados, diagnosticados y manejados en forma aislada por los gastroenterólogos, pueda de hecho estar sufriendo una enfermedad generalizada multifacética como el SED.

El Síndrome de Colon Irritable es el ejemplo más prevalente de trastorno gastrointestinal funcional, caracterizado por dolor abdominal recurrente y alteraciones en la defecación. El Síndrome de Colon Irritable tiene muchas manifestaciones extra gastrointestinales y comorbilidades con varias patologías, incluida la Fibromialgia, ésta última asociada con el SED-H. Es común a todos estos síndromes el dolor crónico inexplicable, con evidencia nueva que sugiere que es una secuela de aberraciones en la fisiología sensorimotora, que puede producirse en niveles múltiples, incluidos los factores genéticos, los sistemas de respuesta al estrés, así como el sistema nervioso central y periférico, entre otros. Si reunimos el hecho de que el dolor es prominente en el SED, con la hipótesis de que puede haber anormalidades en la MEC del tracto gastrointestinal, que podrían conducir a alteraciones en la función sensorimotora, una posibilidad interesante es que los pacientes con SED pueden tener una patología con un fenotipo similar al que actualmente se nombra y entiende como síndrome de colon irritable.

Estrategias de investigación futuras

Hasta aquí, la propuesta de una asociación patofisiológica entre los trastornos gastrointestinales funcionales y el SED, basada en las aberraciones en el tejido conectivo en el tracto gastrointestinal sigue sin probarse.

Nuestro grupo se encuentra realizando una serie de estudios prospectivos para evaluar adicionalmente las supuestas asociaciones entre los síntomas en el tracto GI y el SED. El establecimiento de una asociación positiva entre los trastornos gastrointestinales funcionales y el SED podría brindar apoyo adicional a la hipótesis de que las dos enfermedades pueden compartir un origen similar subyacente, basado en anormalidades en el tejido conectivo.

Conclusiones

A la fecha, las manifestaciones gastrointestinales del SED han recibido poca atención, pese a que pueden representar una carga considerable en cuanto a los síntomas. El SED puede manifestarse a cualquier nivel del tracto digestivo, desde la boca hasta el ano. Es fundamental para su tratamiento exitoso y eficaz el conocimiento del médico en cuanto al reconocimiento de la enfermedad y de sus complicaciones multisistémicas, especialmente en relación con el tracto gastrointestinal.

Durante mucho tiempo, las manifestaciones gastrointestinales en el SED han caído en el campo de los reportes de caso, de los estudios retrospectivos no controlados y de las anécdotas clínicas. Existe una urgente necesidad de realizar investigaciones adicionales para establecer de manera objetiva la epidemiología de las manifestaciones gastrointestinales del SED, así como las anormalidades moleculares y genéticas de este grupo de enfermedades del tejido conectivo.