癌微小転移・個別化医療研究グループ

１．消化器癌患者における血漿バイオマーカーの探索と臨床応用

これまで消化器癌の診断・治療は、画像診断の結果や癌組織から得られる病理所見をもとに方針が決定されてきました。近年、患者さんの血液（血漿）中にも腫瘍の状態を反映する数多くの分子が存在する事が明らかとなり、当科においても癌の診断や治療効果の評価のために、これらの分子の研究を重ねてきました。患者さんの血液を利用した腫瘍診断法の開発は、組織採取などの侵襲が少なく、必要時に何度でも患者さんの情報の正確な把握が可能となり、液性生検（liquid biopsy）とも呼ばれ近年注目されています。

最近の報告としては、①胃癌患者の治療において、胃癌組織でのHER2分子の状態が治療方針や治療効果に影響を与えることが分かってきましたが、血液中のHER2の状態からも患者状態や治療効果の評価が可能であることを確認し、臨床応用を含めた検討を続けています。②肝細胞癌患者の血中には、健常者や肝炎患者に比べてMALAT1分子が有意に増加しており、また肝機能の悪化に伴って増加する傾向を認める事から、肝細胞癌の診断や再発予測などを目的とした臨床応用の可能性も検討しています。③胃滑膜肉腫という染色体転座に由来した稀な疾患について、これまで組織を含めて診断に難渋する事も多い事が報告されていましたが、転座による変化が血液からも同定できる事を確認しました。

その他にも、多くの腫瘍性疾患における様々な変化を、患者の血液を用いて低侵襲に確認し、診断・治療の分野で臨床応用する事を目標に研究を進めています。

研究業績

1. Konishi H, Ichikawa D, Komatsu S, Shiozaki A, Tsujiura M, Takeshita H, Morimura R, Nagata H, Arita T, Kawaguchi T, Hirashima S, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E. Detection of gastric cancer-associated microRNAs on microRNA microarray comparing pre- and post-operative plasma. Br J Cancer. 2012 Feb 14;106(4):740-7. doi: 10.1038/bjc.2011.588. Epub 2012 Jan 19. PMID: 22262318; PMCID: PMC3322946.

2. Yamamoto Y, Konishi H, Ichikawa D, Arita T, Shoda K, Komatsu S, Shiozaki A, Ikoma H, Fujiwara H, Okamoto K, Ochiai T, Inoue J, Inazawa J, Otsuji E. Significance of GSTP1 for predicting the prognosis and chemotherapeutic efficacy in esophageal squamous cell carcinoma. Oncol Rep. 2013 Oct;30(4):1687-94. doi: 10.3892/or.2013.2606. Epub 2013 Jul 9. PMID: 23842854.

3. Shoda K, Masuda K, Ichikawa D, Arita T, Miyakami Y, Watanabe M, Konishi H, Imoto I, Otsuji E. HER2 amplification detected in the circulating DNA of patients with gastric cancer: a retrospective pilot study. Gastric Cancer. 2015 Oct;18(4):698-710. doi: 10.1007/s10120-014-0432-5. Epub 2014 Oct 17. PMID: 25322965.

4. Konishi H, Ichikawa D, Yamamoto Y, Arita T, Shoda K, Hiramoto H, Hamada J, Itoh H, Fujita Y, Komatsu S, Shiozaki A, Ikoma H, Ochiai T, Otsuji E. Plasma level of metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 is associated with liver damage and predicts development of hepatocellular carcinoma. Cancer Sci. 2016 Feb;107(2):149-54. doi: 10.1111/cas.12854. Epub 2016 Feb 9. PMID: 26614531; PMCID: PMC4768388.

5. Konishi H, Ichikawa D, Arita T, Otsuji E. Microarray Technology and Its Applications for Detecting Plasma microRNA Biomarkers in Digestive Tract Cancers. Methods Mol Biol. 2016;1368:99-109. doi: 10.1007/978-1-4939-3136-1_8. PMID: 26614071.

6. Shoda K, Ichikawa D, Fujita Y, Masuda K, Hiramoto H, Hamada J, Arita T, Konishi H, Komatsu S, Shiozaki A, Kakihara N, Okamoto K, Taniguchi H, Imoto I, Otsuji E. Monitoring the HER2 copy number status in circulating tumor DNA by droplet digital PCR in patients with gastric cancer. Gastric Cancer.2017.1:125-135.

7. Shoda K, Ichikawa D, Fujita Y, Masuda K, Hiramoto H, Hamada J, Arita T, Konishi H, Kosuga T, Komatsu S, Shiozaki A, Okamoto K, Imoto I, Otsuji E. Clinical utility of circulating cell-free Epstein-Barr virus DNA in patients with gastric cancer. Oncotarget. 2017 Apr 25;8(17):28796-28804. doi: 10.18632/oncotarget.15675. PMID: 28430637; PMCID: PMC5438692.

8. Ogino S, Konishi H, Ichikawa D, Hamada J, Shoda K, Arita T, Komatsu S, Shiozaki A, Okamoto K, Yamazaki S, Yasukawa S, Konishi E, Otsuji E. Detection of fusion gene in cell-free DNA of a gastric synovial sarcoma. World J Gastroenterol. 2018 Feb 28;24(8):949-956. doi: 10.3748/wjg.v24.i8.949. PMID: 29491688; PMCID: PMC5829158.

9. Ogino S, Konishi H, Ichikawa D, Matsubara D, Shoda K, Arita T, Kosuga T, Komatsu S, Shiozaki A, Okamoto K, Kishimoto M, Otsuji E. Glutathione S-transferase Pi 1 is a valuable predictor for cancer drug resistance in esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Sci. 2019 Feb;110(2):795-804. doi: 10.1111/cas.13896. Epub 2018 Dec 21. PMID: 30499150; PMCID: PMC6361570.

10. Nanishi K, Konishi H, Shoda K, Arita T, Kosuga T, Komatsu S, Shiozaki A, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Ichikawa D, Otsuji E. Circulating circERBB2 as a potential prognostic biomarker for gastric cancer: An investigative study. Cancer Sci. 2020 Nov;111(11):4177-4186. doi: 10.1111/cas.14645. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32896032; PMCID: PMC7648027.

11. Matsubara D, Konishi H, Arita T, Shoda K, Fujita Y, Ogino S, Takao K, Nanishi K, Kosuga T, Komatsu S, Shiozaki A, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E. Involvement of Intracellular and Extracellular High-Mobility Group Box-1 in the Progression of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Ann Surg Oncol. 2020 Sep;27(9):3233-3244. doi: 10.1245/s10434-020-08363-3. Epub 2020 Mar 27. PMID: 32221734.

12. Takao K, Konishi H, Matsubara D, Shoda K, Arita T, Shimizu H, Komatsu S, Shiozaki A, Yamamoto Y, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E. MiR-3663-3p Inhibits the Progression of Gastric Cancer Through the CCND1 Pathway. Anticancer Res. 2021 May;41(5):2441-2449. doi: 10.21873/anticanres.15019. PMID: 33952469.

13. Takabatake K, Konishi H, Arita T, Kataoka S, Shibamoto J, Furuke H, Takaki W, Shoda K, Shimizu H, Yamamoto Y, Komatsu S, Shiozaki A, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E. Anterior gradient 2 regulates cancer progression in TP53‑wild‑type esophageal squamous cell carcinoma. Oncol Rep. 2021 Dec;46(6):260. doi: 10.3892/or.2021.8211. Epub 2021 Oct 29. PMID: 34713298.

14. Maeda T, Konishi H, Takaki W, Takabatake K, Matsubara D, Shoda K, Arita T, Shimizu H, Komatsu S, Shiozaki A, Kuriu Y, Otsuji E. Significance of Plasma UCA1 for Predicting Colorectal Cancer and BRAF Mutation Status. Anticancer Res. 2021 Apr;41(4):1761-1769. doi: 10.21873/anticanres.14941. PMID: 33813380.

15. Takaki W, Konishi H, Matsubara D, Shoda K, Arita T, Kataoka S, Shibamoto J, Furuke H, Takabatake K, Shimizu H, Komatsu S, Shiozaki A, Kubota T, Okamoto K, Otsuji E. Role of Extracellular High-Mobility Group Box-1 as a Therapeutic Target of Gastric Cancer. Int J Mol Sci. 2022 Mar 17;23(6):3264. doi: 10.3390/ijms23063264. PMID: 35328684; PMCID: PMC8953630.

16. Takaki W, Konishi H, Shoda K, Arita T, Kataoka S, Shibamoto J, Furuke H, Takabatake K, Shimizu H, Komatsu S, Shiozaki A, Fujiwara H, Masuda K, Otsuji E. Significance of Circular FAT1 as a Prognostic Factor and Tumor Suppressor for Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Ann Surg Oncol. 2021 Dec;28(13):8508-8518. doi: 10.1245/s10434-021-10089-9. Epub 2021 Jun 29. PMID: 34185205; PMCID: PMC8591040.

17. Furuke H, Konishi H, Arita T, Kataoka S, Shibamoto J, Takabatake K, Takaki W, Shimizu H, Yamamoto Y, Morimura R, Komatsu S, Shiozaki A, Ikoma H, Otsuji E. miR‑4730 suppresses the progression of liver cancer by targeting the high mobility group A1 pathway. Int J Mol Med. 2022 Jun;49(6):83. doi: 10.3892/ijmm.2022.5139. Epub 2022 Apr 29. PMID: 35485281; PMCID: PMC9106373.

18. Furuke H, Konishi H, Arita T, Kataoka S, Shibamoto J, Takabatake K, Takaki W, Shimizu H, Yamamoto Y, Komatsu S, Shiozaki A, Fujiwara H, Otsuji E. Plasma microRNA-192-5p can predict the response to neoadjuvant chemotherapy and prognosis in esophageal cancer. Cancer Sci. 2023 Apr;114(4):1686-1696. doi: 10.1111/cas.15703. Epub 2022 Dec 26. PMID: 36533956; PMCID: PMC10067423.

19. Shibata R, Konishi H, Arita T, Yamamoto Y, Matsuda H, Yamamoto T, Ohashi T, Shimizu H, Komatsu S, Shiozaki A, Kubota T, Fujiwara H, Otsuji E. Extracellular glypican-1 affects tumor progression and prognosis in esophageal cancer. Cancer Med. 2024 Sep;13(18):e70212. doi: 10.1002/cam4.70212. PMID: 39300946; PMCID: PMC11413415.

２．体液中のエクソソーム（小胞体）の癌悪性形質に与える影響と臨床応用

近年血液や腹水に分泌されたエクソソームという小胞体が細胞間で情報伝達を担っている事が明らかとなってきました。我々の研究班では、消化器癌における分泌型エクソソームを介した新たな癌の進展機序の解明と実地臨床への応用をテーマに、日々研究を行なっています。細胞から分泌されたエクソソーム内にはマイクロRNAやメッセンジャーRNAを含む核酸、たんぱく質などが豊富に含まれており、これらが細胞間で移動することで、エクソソームを取り込んだ細胞の形質を変化させています。癌細胞由来のエクソソームが周囲組織や遠隔臓器に取り込まれて、癌が浸潤したり転移したりするのに有利な環境を構築する可能性について基礎実験で検討を行っています。また、エクソソームによる情報伝達を阻害することで得られる抗癌効果についても検討を行っています。 一方で赤血球や白血球、血小板といった血液成分も小胞体を分泌していることが徐々に明らかとなってきており、癌の患者さん、健康な患者さんの血液から取り出したエクソソームの働きについても同様に研究を進めています。

エクソソームは有力なdrug delivery system候補（抗がん剤などを癌細胞に運ぶツール）としても注目されており、副作用を抑えつつ効率よく癌細胞に作用するような、新たな画期的治療戦略につながる可能性を検討しています。

研究業績

1. Arita T, Ichikawa D, Konishi H, Komatsu S, Shiozaki A, Shoda K, Kawaguchi T, Hirajima S, Nagata H, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E. Circulating long non-coding RNAs in plasma of patients with gastric cancer. Anticancer Res. 2013 Aug;33(8):3185-93. PMID: 23898077.

2. Arita T, Ichikawa D, Konishi H, Komatsu S, Shiozaki A, Ogino S, Fujita Y, Hiramoto H, Hamada J, Shoda K, Kosuga T, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E. Tumor exosome-mediated promotion of adhesion to mesothelial cells in gastric cancer cells. Oncotarget. 2016 Aug 30;7(35):56855-56863. doi: 10.18632/oncotarget.10869. PMID: 27487135; PMCID: PMC5302957.

3. Arita T, Ichikawa D, Konishi H, Komatsu S, Shiozaki A, Hiramoto H, Hamada J, Shoda K, Kawaguchi T, Hirajima S, Nagata H, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E. Increase in peritoneal recurrence induced by intraoperative hemorrhage in gastrectomy. Ann Surg Oncol. 2015 Mar;22(3):758-64. doi: 10.1245/s10434-014-4060-4. Epub 2014 Sep 9. PMID: 25201501.

4. Matsubara D, Arita T, Nakanishi M, Kuriu Y, Murayama Y, Kudou M, Konishi H, Komatsu S, Shiozaki A, Otsuji E. The impact of postoperative inflammation on recurrence in patients with colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2020 Apr;25(4):602-613. doi: 10.1007/s10147-019-01580-1. Epub 2019 Nov 22. PMID: 31758273.

5. Shibamoto J, Arita T, Konishi H, Kataoka S, Furuke H, Takaki W, Takabatake K, Kiuchi J, Ohashi T, Shimizu H, Yamamoto Y, Komatsu S, Shiozaki A, Kubota T, Okamoto K, Otsuji E. Removal of small extracellular vesicles inhibits the progression of peritoneal dissemination in gastric cancer. Gastric Cancer. 2022 Jul;25(4):712-725. doi: 10.1007/s10120-022-01293-x. Epub 2022 Apr 4. PMID: 35368210.

6. Kataoka S, Arita T, Konishi H, Yamamoto Y, Shibata R, Yamamoto T, Shibamoto J, Furuke H, Takabatake K, Takaki W, Kiuchi J, Shimizu H, Komatsu S, Shiozaki A, Kuriu Y, Otsuji E. The Role of Inflammation-associated microRNA-4257 as a Promoter of Malignancy in Colorectal Cancer. Anticancer Res. 2022 Jul;42(7):3349-3360. doi: 10.21873/anticanres.15822. PMID: 35790263.

7. Shibamoto J, Arita T, Konishi H, Kataoka S, Furuke H, Takaki W, Kiuchi J, Shimizu H, Yamamoto Y, Komatsu S, Shiozaki A, Kuriu Y, Otsuji E. Roles of miR-4442 in Colorectal Cancer: Predicting Early Recurrence and Regulating Epithelial-Mesenchymal Transition. Genes (Basel). 2023 Jul 8;14(7):1414. doi: 10.3390/genes14071414. PMID: 37510319; PMCID: PMC10378884.

8. Furuke H, Arita T, Konishi H, Kataoka S, Shibamoto J, Takabatake K, Takaki W, Shimizu H, Yamamoto Y, Morimura R, Komatsu S, Shiozaki A, Ikoma H, Otsuji E. Cancer-Derived Small Extracellular Vesicles Affect Vascular Endothelial Cells and Promote Adhesiveness of Pancreatic Cancer Cells. Pancreas. 2024 Aug 1;53(7):e603-e610. doi: 10.1097/MPA.0000000000002346. PMID: 38986080.

9. Yamamoto T, Arita T, Konishi H, Nanishi K, Takabatake K, Shimauchi Y, Ikeshita C, Matsuda H, Shibata R, Inoue H, Nishibeppu K, Imamura T, Kiuchi J, Shimizu H, Yamamoto Y, Komatsu S, Kubota T, Fujiwara H, Shizaki A. Evaluation of Exosome-Based Delivery of Tumor-Suppressive microRNAs for Novel Therapy in Peritoneal Dissemination of Gastric Cancer: Evidence from Experimental Animal Models. Annals of Surgical Oncology. 2025 Jul. https://doi.org/10.1245/s10434-025-17837-1