腫瘍細胞生理研究グループ

１．消化器癌におけるイオン輸送体の機能解析と新規治療への応用

近年の分子構造機能解析の進歩とともに，イオンチャネル等の細胞生理学的因子が，様々な病態に関与することが解明され，癌形成・進展における役割も注目されています．我々は，細胞生理学的なアプローチを消化器癌治療に応用すべく様々な研究を進めています． 消化器癌細胞におけるイオン輸送体の生理活性解明を研究テーマとし，細胞内イオン環境変化を介する細胞増殖浸潤制御機構の分子メカニズムを研究しています．特に，Cl-チャネル，Na+-K+-2Cl-共輸送体，K+-Cl-共輸送体などのクロライドイオン輸送体に着目し，消化器癌における発現機能解析や，細胞内クロライドイオン濃度変化を介した細胞周期制御機構を解明してきました．これらの結果を応用し，既に利尿薬・降圧剤・抗不整脈薬として広く臨床で用いられている様々なイオン輸送体阻害剤の抗腫瘍効果に焦点をあて，新規治療法の開発を試みています． 　また，消化器癌の細胞内pH環境を維持する陰イオン交換体，Na+/H+交換輸送体，炭酸脱水素酵素や，細胞容積制御に関わるアクアポリン等の水輸送体の発現機能解析を行い，バイオマーカー・新規標的治療への応用を目指した研究を行っています． 　更に，癌幹細胞に特異的に高発現するイオン輸送体を網羅的解析により同定しています．抗癌剤耐性を示す癌幹細胞に対し，これらのイオン輸送体を標的とした，より選択的な新規治療法の開発を試みています．

２．浸透圧を利用した消化器癌播種性転移に対する新規治療法の開発

低浸透圧刺激による，消化器癌の細胞破裂効果をビデオ微分干渉顕微鏡システム，高分解能型自動細胞解析装置等を用いて詳細に解析しています．低浸透圧環境下では，細胞は一旦膨張した後，自らの容積を元に戻そうとする調節性容積減少(RVD: regulatory volume decrease)というメカニズムを示します．RVDには，様々なイオン・水輸送体が関与していますが，これら輸送体の阻害剤を用いてRVDを抑制することにより，低浸透圧細胞破裂効果がより増強できることを示してきました．更に様々な細胞生理学的メカニズムを応用し，低浸透圧細胞破壊効果のより効率的な増強法の開発を試みています． また，低浸透圧刺激による抗癌剤の細胞への取り込み増強効果，温度調節による細胞破裂増強効果についても解析しており，浸透圧を利用した新たな播種性転移治療法の開発に向けた研究を進めています．

代表的な研究業績

1. Esophageal cancer stem cells are suppressed by tranilast, a TRPV2 channel inhibitor. Shiozaki A, Kudou M, Ichikawa D, Fujiwara H, Shimizu H, Ishimoto T, Arita T, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Okamoto K, Marunaka Y, Otsuji E. J Gastroenterol. 2017 Apr 7. doi: 10.1007/s00535-017-1338-x.

2. Na+/H+ exchanger 1 has tumor suppressive activity and prognostic value in esophageal squamous cell carcinoma. Ariyoshi Y, Shiozaki A, Ichikawa D, Shimizu H, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Marunaka Y, Otsuji E. Oncotarget. 2017;8:2209-2223.

3. Heat shock exerts anticancer effects on liver cancer via autophagic degradation of aquaporin 5. Kudou M, Shiozaki A, Kosuga T, Shimizu H, Ichikawa D, Konishi H, Morimura R, Komatsu S, Ikoma H, Fujiwara H, Okamoto K, Marunaka Y, Otsuji E. Int J Oncol. 2017;50:1857-1867.

4. Cytosolic Cl- Affects the Anticancer Activity of Paclitaxel in the Gastric Cancer Cell Line, MKN28 Cell. Tanaka S, Miyazaki H, Shiozaki A, Ichikawa D, Otsuji E, Marunaka Y. Cell Physiol Biochem. 2017;42:68-80.

5. The Role of cIAP1 and XIAP in Apoptosis Induced by Tumor Necrosis Factor Alpha in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cells. Hikami S, Shiozaki A, Kitagawa-Juge M, Ichikawa D, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Otsuji E. Dig Dis Sci. 2017;62:652-659.

6. Transient Receptor Potential Melastatin 7 as an Independent Prognostic Factor in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Nakashima S, Shiozaki A, Ichikawa D, Hikami S, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Fujiwara H, Okamoto K, Kishimoto M, Konishi E, Otsuji E. Anticancer Res. 2017;37:1161-1167.

7. Evaluation of the efficacy of peritoneal lavage with distilled water in colorectal cancer surgery: in vitro and in vivo study. Takemoto K, Shiozaki A, Ichikawa D, Komatsu S, Konishi H, Nako Y, Murayama Y, Kuriu Y, Nakanishi M, Fujiwara H, Okamoto K, Sakakura C, Nakahari T, Marunaka Y, Otsuji E. J Gastroenterol. 2015;50:287-297.

8. Carbonic Anhydrase XII as an Independent Prognostic Factor in Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Ochi F, Shiozaki A, Ichikawa D, Fujiwara H, Nakashima S, Takemoto K, Kosuga T, Konishi H, Komatsu S, Okamoto K, Kishimoto M, Marunaka Y, Otsuji E. J Cancer. 2015;6:922-929.

9. A regulatory role of K+-Cl- cotransporter in the cell cycle progression of breast cancer MDA-MB-231 cells. Kitagawa M, Niisato N, Shiozaki A, Ohta-Fujimoto M, Hosogi S, Miyazaki H, Ichikawa D, Otsuji E, Marunaka Y. Arch Biochem Biophys. 2013;539:92-98.

10. The expression and role of Aquaporin 5 in esophageal squamous cell carcinoma. Shimizu H, Shiozaki A, Ichikawa D, Fujiwara H, Konishi H, Ishii H, Komatsu S, Kubota T, Okamoto K, Kishimoto M, Otsuji E. J Gastroenterol. 2014;49:655-666.

11. E2F5 as an independent prognostic factor in esophageal squamous cell carcinoma. Ishimoto T, Shiozaki A, Ichikawa D, Fujiwara H, Konishi H, Komatsu S, Kubota T, Okamoto K, Nakashima S, Shimizu H, Nako Y, Kishimoto M, Otsuji E. Anticancer Res. 2013;33:5415-5420.

12. Enhancement of the cytocidal effects of hypotonic solution using a chloride channel blocker in pancreatic cancer cells. Nako Y, Shiozaki A, Ichikawa D, Komatsu S, Konishi H, Iitaka D, Ishii H, Ikoma H, Kubota T, Fujiwara H, Okamoto K, Ochiai T, Nakahari T, Marunaka Y, Otsuji E. Pancreatology. 2012;12:440-448.

13. Blockade of chloride ion transport enhances the cytocidal effect of hypotonic solution in gastric cancer cells. Iitaka D, Shiozaki A, Ichikawa D, Kosuga T, Komatsu S, Okamoto K, Fujiwara H, Ishii H, Nakahari T, Marunaka Y, Otsuji E. J Surg Res. 2012;176:524-534.

14. Pleural lavage with distilled water during surgery for esophageal squamous cell carcinoma. Kosuga T, Shiozaki A, Ichikawa D, Fujiwara H, Komatsu S, Iitaka D, Tsujiura M, Morimura R, Takeshita H, Nagata H, Okamoto K, Nakahari T, Marunaka Y, Otsuji E. Oncol Rep. 2011;26:577-586.

15. Intracellular chloride regulates cell proliferation through the activation of stress-activated protein kinases in MKN28 human gastric cancer cells. Ohsawa R, Miyazaki H, Niisato N, Shiozaki A, Iwasaki Y, Otsuji E, Marunaka Y. J Cell Physiol. 2010;223:764-770.