1.1 Regionalización del tubo neural

• ¿Qué semana aparece el sistema nervioso central?
  Al inicio de la tercera semana, como una placa de ectodermo engrosado en forma de zapato, la placa neural en la región dorsal media, frente al nodo primitivo. Sus bordes se elevan para formar los pliegues neurales.

Los pliegues neurales se elevan y se juntan en la linea media formando el tubo neural. La fusión inicia en la región cervical y sigue en sentido cefalocaudal. Así, los extremos abiertos forman el neuroporo anterior y posterior. Se comunican con la cavidad amniótica.

• ¿Cuál es el orden de cierre de los neuroporos?
  El cierre del neuroporo anterior sigue en dirección craneal, desde el punto de cierre en la región cervical. El cierre final del neuroporo anterior ocurre en el día 25, en la etapa de 18 a 20 somitas. El cierre del neuroporo posterior ocurre 3 días después.

El extremo cefálico del tubo neural forma tres dilataciones, las vesículas cerebrales primarias.

• ¿Cuáles son las vesículas cerebrales primarias?

  1. Prosencéfalo (cerebro anterior): inducidas por Wnt-8

  2. Mesencéfalo (cerebro medio): inducidas por Wnt-8

  3. Rombencéfalo (cerebro posterior): inducidas por Wnt-8

Estas subdivisiones se caracterizan por la expresión de dos factores de transcripción: Otx-2 en la región prosencéfalo-mesencéfalo, y de Gbx-2 en el rombencéfalo.

También se forman el pliegue cervical entre el rombencéfalo y la médula, y el pliegue cefálico en el mesencéfalo.

• El límite entre mesencéfalo y rombencéfalo es un centro de señales, denominado organizador ístmico. La molécula Wnt-1 se sintetiza en la parte anterior del ectodermo neural, mientras que FGF-8 en la parte posterior al organizador ístmico. Los factores de transcripción Pax-2 y Pax-5, engriled (En-1 y En-2), se expresan en ambos lados del organizador ístmico, con relevancia en la organización del desarrollo del mesencéfalo y el cerebelo.

• Además del organizador ístmico, existen otros organizadores en la formación de la región del prosencéfalo, como la cresta neural, que señaliza Sonic Hedgehog y FGF-8, importantes para la organización del telencéfalo, partes del diencéfalo, el área olfatoria y la hipófisis.

• Otro centro es la zona limitante, secretor de Sonic Hedgehog que establece el límite entre los futuros tálamos dorsal y ventral.

• ¿En qué semana las vesículas cerebrales primarias se diferencian en vesículas secundarias?
  A las 5 semanas

• ¿Cuáles son las vesículas secundarias?

  1. Prosencéfalo forma el telencéfalo y el diencéfalo

  2. Mesencéfalo se queda sin cambios

  3. Rombencéfalo forma al metencéfalo y al mielencéfalo

El istmo rombencefálico separa al mesencéfalo del metencéfalo, mientras que el pliegue pontino separa al metencéfalo y el mielencéfalo.

Las vesículas secundarias participa en la formación de diferentes partes del cerebro.

La mayor parte del ectodermo dorsal de los embriones en fase de gastrulación produce la proteína morfogénica ósea 4 (BMP-4) transductora de señales, que lo inhibe para que no forme tejido nervioso. El ectodermo que está por encima, los inductores neurales noggin y cordina, que bloquean la inhibición de BMP-4 permitiendo que el ectodermo dorsal forme tejido nervioso y la placa neural.

Después de la inducción neural, señales de de la notocorda provocan la expresión de Otx-2 (en la región prosencéfalo-mesencéfalo) y Gbx2 (en el rombencéfalo). La zona de separación entre estas dos expresiones forma el organizador ístmico.

• ¿Cuál es el papel del organizador ístmico?
  De este límite salen el factor de crecimiento fibroblástico 8 (FGF-8) y Wnt-1, y son fundamentales para determinar el patrón de aparición del mesencéfalo y el rombencéfalo. Junto a los genes Hox , el rombencéfalo se segmenta en rombómeros,

• ¿Qué son los rombómeros?
  Precursores de la organización global por toda la región facial y cervical.

Segmentación del rombencéfalo

Si bien es cierto que Gbx-2 define los límites aproximados del rombencéfalo, hay otros genes de segmentación implicados en la formación de rombómeros (7 en total, en humanos)

• Krox 20 Controla la formación de los rombómeros 3 y 5 (r3 y r5)

• Kreisler y Hoxa-1 Participación en la formación de r5

• Ácido retinoico Este gradiente tiene una función en la formación de los rombómeros posteriores (r4-r7).

• Gbx-2 Especificación de r1-r3

• Genes Hox Están implicados en la especificación de la identidad segmentaria, y determina la identiad morfológica de los pares craneales y de otros derivados de los arcos faríngeos que se originan a partir de rombómeros.

• Efrinas Sus efectos son expresadas en rombómeros pares (2,4,6).

• Receptores de efrinas Efectos expresados en impares (3,5)

• Otras moléculas La razón de que los genes HOX no se expresen en r1 es debido a FGF-8, a su vez desplazados por sprouty 2 hacia r1, excluyendo a los Hox de esa zona.

El tubo neural primitivo toma forma de un epitelio pseudoestratificado.

• Alta actividad mitótica

• Existe una estrecha correlación entre la posición de sus núcleos en el tubo neural y su estadio del ciclo mitótico

La síntesis de ADN se produce en los núcleos cera de la membrana limitante externa (la lámina basal que rodea al tubo neural). Cuando entran en mitosis, los núcelos migran del citoplasma hacia la luz del tubo neural (migración nuclear intercinética), donde se dividen.

El plano de división determina:

• Perpendicular a la superficie apical interna del tubo neural Células migran hacia la porción externa y vuelven a sintetizar ADN

• Paralelo a la superficie interna del tubo neural Una célula hija seguira siendo progenitora y la otra avanza en el linaje neural.

El ácido fólico es una vitamina del complejo B que es fundamental para evitar defectos del tubo neural. La deficiencia de esta vitamina en edad fértil tiene una mayor incidencia de estos defectos y su administración la disminuye.

• ¿Cuándo ocurren los DTN (defectos del tubo neural?
  En el primer mes del embarazo. Sus defectos van desde una espina bífida oculta hasta la falta del cierre de todo el tubo neural que produce lo más grave, la craneorraquisquisis

La incidencia de las DTN es variable, y ocurren 1-2 por cada 1000 nacidos vivos. El ácido fólico disminuye la probabilidad de DTN del 60 al 70%.

Causas de la DTN:

• Radiación

• Exposición a calor intenso

• Fármacos anti-convulsionantes

• Infecciones virales al inicio del embarazo

• Intoxicación por plomo

• Diabetes pre-gestacional

El folato (vitamina B) es hidrosoluble, y es un nutriente esencial.

Cómo actúa el folato

Los folatos son cofactores de las enzimas y sintetizan ADN y ARN.

Durante las primeras etapas de desarrollo fetal, se requiere la síntesis de ácidos nucleicos po lo que se necesitan grandes cantidades de folato. Cuando no hay suficiente, la inhibición del ciclo de metilación produce la incapacidad de metilar proteínas, lípidos y mielina.

SE DESCONOCE COMO ACTÚA EL ÁCIDO FÓLICO PARA LA PREVENCIÓN DE DTN.

1.2 Histogénesis del sistema nervioso central

La mayor parte de células del SNC proviene de las células madre neuroepiteliales multipotenciales dentro del tubo neural primitivo. Estas células madre primero se dividen simétricamente antes de pasar al siguiente linaje neuronal. Después, se dividen asimétricamente en las que se diferencian. Parte de la progenie de estas células madre neuroepiteliales siguen siendo neuroepiteliles, mientras el resto forma un nuevo tipo de célula: la célula precursora radial, que tiene conexión con la superficie apical del tubo neural, con un largo proceso celular hacia la membrana limitante externa.

Neurogénesis

Comienza con la célula precursora radial dividiéndose asimétricamente, donde una célula hija sigue siendo una precursoa radial y la otra tiene dos opciones:

1. Diferenciación directa en neuroblasto para formar una neurona

2. Diferenciación en célula progenitora intermedia, que se dividirá para formar dos neuroblastos.

Las células progenitoras neuronales dan lugar a neuroblastos, de los que existen varios tipos:

• Neuroblastos bipolares Son los primerios en aparecer, y tienen dos prolongaciones citoplásmicas delgadas que entran en contacto con la membrana limitante externa y el margen luminal central del tubo neural.

• Neuroblastos unipolar Se originan cuando el neuroblasto bipolar pierde contacto con el margen luminal interno. Acumulan mucho RER (corpúsculos de Nissl) en su citoplasma, y comienzan a originar varias prolongaciones citoplásmicas.

• Neuroblastos multipolares Se generan cuando los neuroblastos unipolares tienen muchas prolongaciones citoplásmicas. Primero generan axones, después generan las dendritas (que aparecen después de que la neurona en migración llega a su destino final). Durante la migración de estas neuronas, establecen conexiones con otras neuronas y órganos.

Gliogénesis

Comienza cuando finalmente termina la neurogénesis, donde se produce un evento denominado cambio de neruona a glía, o célula neurona-glial.

La progenie de las células precursoras radiales que habían sido inducidas a la neurogénesis por moléculas (como la neurregulina), se encuentra en un entorno que suprime la neurogénesis. Los factores que suprimen la neurogénesis pueden ser varios, como:

• Regulación negativa de la neurregulina

• Secreción de citoquinas inhibidoras de la neurogénesis (que pueden ser secretadas por la misma neurona)

• Cambio en el entorno del factor de crecimiento

• Activación de factores de transcripción progliogénicos

Después del cambio de neurona a glía, las células precursoras radiales comienzan a generar células precuroras para los linajes de los astrocitos y oligodendrocitos. Estas células se caracterizan por expresar proteína ácida fibrilar glial (GFAC). Además, las células precursoras radiales pueden dar lugar a células ependimarias, que recubren el canal central.

No todas las células del SNC se forman del neuroepitelio, como las microglías, que provienen de los macrófagos.

Al empezar la diferenciación celular en el tubo neural, el neuroepitelio se engorsa y aparece estratificado.

• La capa celular más próxmia al conducto central sigue siendo epitelial y se denomina zona ventricular, pues esta capa todavía contiene células mitóticas que se acaban convirtiendo en el epéndimo, epitelio que revirse el sistema ventricular y el conducto central del SNC.

• La zona intermedia se hallan los cuerpos celulares de los neuroblastos posmitóticos en diferenciación.

• La zona marginal periférica contiene prolongaciones neuronales (axones y dendritas), pero no somas.

Durante el desarrollo, las poblaciones de células progenitoras de la zona ventricular se agotan, y las que quedan se terminan diferenciando en el epitelio de la capa ependimaria.

El surco limitante dentro del conducto central divide la médula en una placa alar dorsal y una placa basal ventral a cada lado de dicho conducto. Las placas alares se conectan mediante la placa del techo, mientras que las placas basales lo hacen mediante la placa del suelo.

La placa del suelo tiene más importancia que solo conectar las placas basales, pues las células que la constituyen son las primeras que se diferencian en la plaa neural tras la induccioón primaria del sistema nervioso. Esto se explica mediante la influencia de la notocorda sobre las células neuroepiteliales que la cubren. Ejemplo en los siguientes casos:

• Nueva notocorda injertada Las células más próximas a ella desarrollan las propiedades correspondientes a las placas de la placa del suelo.

• Notocorda “recortada” o “dañada” Las células sobre ella no desarrollarán dichas propiedades

• Sin notocorda El tubo neural se cierra, pero no se observa un desarrollo normal y aparecen numerosas fibras nerviosas ectópicas.

• Placa del suelo se separa El lado del tubo neural en el que queda la notocorda forma un desarrollo normal pero el otro lado desprovisto de ella forman nervios ectópicos.

1.3 Formación de la médula espinal y las vesículas cerebrales

En las etapas tempranas del desarrollo, el tubo neural está influenciado por tres gradientes químicos:

• Gradiente anteroposterior Altas concentraciones de ácido retinoico rostralmente, y FGF-8 y Gdf-11 posteriormente que se cruza con el gen Hox para regionalizar el tubo neural.

• Gradiente dorsoventral Los gradientes opuestos de BMP y Wnt dorsalmente, y Shh ventralmente; estos gradientes son cruciales para especificar los tipos de neuronas y células gliales a lo largo del eje dorsoventral.

• Gradientes lateromediales Son de ácido retinoico, que posicionan las columnas motoras principales de la médula espinal en las regiones de las extermidades.

Los factores de transcripción Pax-3, Pax-7, Msx-1 y Msx-2 se expresan en toda la placa neural inciial. Antes de que se pliegue para formar el tubo, la notocorda libera Shh. Estas señales de Shh estimulan a las células de la placa neural encima de la notocorda para transformarse en la Placa del suelo. Reprime la expresión de Pax-3 y Pax-7, lo que permite que las células neuroectodérmicas de la placa neural adquieran un destino ventral, es decir, hacia las placas basal. Las mismas células de la placa del suelo producen Shh.

Para la inducción de la Placa del techo, lo hace la expresión de BMP-4 y BMP-7, por el ectodermo no nerual en su unión con la placa neural lateral.

Una vez cerrado el tubo neural, las señales procedentes de la placa del techo inducen una serie de sesis interneuronas.

En contrasto, dentro de la placa basal se encuentran 5 tipos de neuronas: motoneuronas (islet-1, factor de transcripción característico) y 4 clases de interneuronas. Además, la placa del suelo atrae determinados tipos de axones, pero también puede repeler a otros (por ejemplo, para que nervios no cruzen a otros lados).

Dentro de las sustancias gris, unas interneuronas cortas conectan las terminaciones de los axones sensitivos con las motoneuronas. Se compone de tres neuronas conectadas (neuronas motoras, sensitivas e interneuronas) el arco reflejo simple, que consiste en un estímulo sensitivo en una respuesta motora sencilla.

En el periodo fetal precoz aparecen dos capas de mesénquima alrededor del encéfalo y la médula espinal. La capa externa, más gruesa y de origen mesodérmico forma la duramadre y los huesos membranosos del cráneo. Una delgada capa de origen en la cresta neural se subdivide en la piamadre, íntimamente en contacto con el tejido nervioso, y en una capa intermedia, la aracnoides. Es en el espacio entre la piamadre y la aracnoides donde está el líquido cefalorraquídeo.

Mielencéfalo

El mielencéfalo se convierte en el bulbo raquídeo del encéfalo adulto. Funge como una transición entre el encéfalo y la médula espinal, y existen similitudes entre su organización funcional y la de la médula. El bulbo raquídeo (o médula oblongada) sirve como:

• Sistema de conducción para las vías que unen el encéfalo con los núcleos de entrada y salida en la médula espinal

• Centros de regulación de funciones vitales, como el latido cardiaco y la respiración

Se diferencia de la médula espinal debido a su marcada expansión de la placa del techo, el cuarto ventrículo.

Las columnas de núcleos aferentes (van al encéfalo) y eferentes (salen del encéfalo) aparecen en el mielencéfalo para adaptarse a las estructuras derivadas de los arcos faríngeos. Los genes hox está implicada en la diferenciación de núcleos específicos y en los tipos de conexión neuronal.

Metencéfalo

El metencéfalo se compone de dos cosas:

1. Protuberancia o puente: continuidad directa con el bulbo raquídeo Deriva de la placa basal.

   • Transporta las fibras nrviosas entre los centros encefálicos superiores y la médula espinal

   • Organización similar a la del mielencéfalo

2. Cerebelo Derivado de la placa alar. Se orginó como especialización del sistema vestibular y participaba en el equilibrio

   • Control de la coordinación y la intervención en los reflejos visuales y auditivos.

El propio cerebelo se origina a partir de la zona ventricular de los labios rómbicos anteriores (cerebelosos o r1).
Al aumentar el volumen del cerebelo end esarrollo, los dos labios rómbicos laterales se fusionan en la línea media, dando al primordio cerebeloso primitivo el aspecto de una pesa. Los extermos anteriores fusionados de los labios rómbicos se convierten en el vermis central del cerebelo, y los inicialmente extremos posteriores se expanden en gran medida para convertirse en los hemisferios cerebelosos.
El cerebelo se subdiivde en los hemisferios cerebelosos:

2. • Paleocerebelo: lóbulo anterior

   • Neocerebelo: Lóbulo posterior

   • Arquicerebelo: Lóbulo floculonodular

Ambas estructuras dependen de FGF-8 del organizador ístmico.

Mesencéfalo

• Las placas basales forman una región con abundantes neuronas que se denomina tegmento, donde se localizan los núcleos eferentes somáticos de los pares craneales III y IV, que inervan la mayoría de los músculos extrínsecos del ojo.

• Las placas alares forman la paerte sensitiva del mesencéfalo (tectum) encargada de la visión y audición. Los neuroblastos que emigran hacia el techo, en respuesta a la expresión de En-1 y Pax-7, donde forman dos pares salientes de protrusiones (tubérculos cuadrigéminos):

  • Colículos inferiores (protrusiones caudales) Estructura sencilla, forma parte a nivel funcional del sistema auditivo

  • Colículos superiores (protrusiones craneales) Estructura compleja, forma parte del sistema visual y sirve como centro significativo de conexión sináptica entre el nervio óptico y las áreas visuales de la corteza cerebral.

• Las conexiones entre colículos ayudan a coordinar los reflejos auditivos y visuales.

La otra región está formada por protrusiones ventrolaterales de sustancia blanca denominadas pedúnculos cerebrales.

Diencéfalo

Las estructuras del prosencéfalo son derivados muy modificados de las placas alares y de la del techo, casi sin participación de las placas basales.

El desarrollo del diencéfalo se caracteriza por la aparición de engrosamientos prominentes en las paredes laterales del tercer ventrículo, estas elevaciones flanquean el conducto central muy dilatado y representan al tálamo en desarrollo. Es aqui donde las vías nerviosas de centros encefálicos superiores forman sinapsis con los tractos de otras regiones del cerebro o el tronco del encéfalo, y es mediante estas sinapsis que la mayoría de infromación sensorial pasa por los centros cerebrales inferiores al cerebro.

• Por ejemplo, en los núcleos talámicos reciben estímulos aferentes de los sistemas auditivos y visual y los transmiten a las regiones correspondientes de la corteza cerebral.

En su desarrollo posterior, los engrosamientos talámicos se pueden fusionar en la línea media a través del tercer ventrículo, formando la masa intermedia.

En embriones tempranos (7 semanas), aparecen prominencias sutiles dorsales al tálamo que forma el epitálamo, núcleos poco desarrollados que guarda relación con la masticación y deglución. La parte más causal del techo diencefálica forma un pequeño divertículo que se convertirá en la epífisis (glándula pineal), glándula que funciona como receptor lumínico que secreta melatonina, hormona muy implicada en los ritmos circadianos.

Ventral al tálamo, las protuberancias del hipotálamo están separadas por del tálamo por el surco hipotalámico. Recibe información del SNC y actúa como un centro regulador que controla muchas funciones homeostáticas básicas. El hipotálamo se divide en cuatro regiones principales, donde cada una contiene núcleos individuales y tiene diferentes funciones:

• Región preóptica Controla la termorregulación, equilibrio de electrolitos y la reproducción.

• Región anterior Regula los ritmos circadianos, la alimentación y otras funciones homeostáticas.

• Región tuberal Balance de energía, la agresión y la respuesta al estrés

• Región mamilar Involucrada en respuesta a la excitación y estrés, y en la memoria espacial y episódica

En resumen, el hipotálamo sirve como una interfaz entre la integración neuronal de la información sensorial y el ambiente humoral del cuerpo.

El crecimiento en sentido ventral del suelo del hipotálamo (proceso infundibular) se une a la bolsa de Rathke para formar los dos componentes de la hipófisis.

Telencéfalo

Una vez especificado el telencéfalo, los centros de señalización secundarios ayudan a organizar las estructuras cerebrales internas. El desarrollo del telencéfalo está dominado por una expansión de las vesículas telencefálicas bilaterales, que se acaban convirtiendo en los hemisferios cerebrales.

Los hemisferios cerebrales aparecen primero como estructuras laterales, sin embargo, se aproximan a la línea media por encima del diencéfalo y el mesencéfalo. Los hemisferios nunca se reúnen en la línea media dorsal, porque quedan separados por la hoz del cerebro, compuesto de la duramadre. Por debajo de este tabique, los hemisferios cerebrales están conectados por el techo ependimario del tercer ventrículo.

Los hemisferios se van plegfando con distintos grados de organización. El pliegue de mayor envergadura es afecta a los lóbulos temporales de gran tamaño, que sobresalen en sentido lateral y rostral desde la parte caudal de los hemisferios cerebrales. Durante el desarrollo, estos lóbulos se expanden y los lóbulos frontales y parietales cubren por completo áreas de la corteza denominadas ínsulas.

Hacia el 8vo mes se observa la forma de los surcos y circunvoluciones. A un nivel interno, la base de cada vesícula telencefálica se engrosa para formar el cuerpo estriado en forma de coma. Cuando se produce la diferenciación histológica de la corteza cerebral, haces de fibras convergen en la zona del cuerpo estriado, que se subdivide en dos núcleos principales:

• Núcleo lenticular

• Núcleo caudado

Estos núcleos basales participan en el control incosciente del tono muscular y en los movimientos corporales complejos.

Además de las vesículas telencefálicas, el otro componente fundamental del telencéfalo es la lámina terminal, que forma su pared rostral media. Al inicio, los hemisferios se forman por separado, pero al 3er mes, los haces de fibras nerviosas cruzan de un hemisferio al otro, donde muchas de estas conexiones tienen lugar a través de la lámina terminal:

• Comisura anterior Primer conjunto de conexiones que aparece en la lámina terminal. Une las áreas olfatorias de los dos lados del encéfalo.

• Comisura del hipocampo (fórnix)

• Cuerpo calloso Es la conexión fundamental entre las mitades derecha e izquierda del cerebro. En las mutaciones del gen EMX2 el cuerpo calloso no aparece, lo que provoca una esquincefalia (cerebro partido).

Otras comisuras no relacionadas con la lámina terminal son las comisuras posterior y habenular, que se encuentran cerca de la epífisis y el quiasma óptico.

El componente más antiguo y primitivo es el rinencéfalo, que participa en gran medida en el olfato. Los hemisferios dominantes son la neocorteza.

Los nervios olfatorios (I) se originan en las placodas pares de ectodermo localizadas en la cabeza y envían fibras hacia los bulbos olfatorios , que son evaginaciones del rinencéfalo.

El cerebelo se origina a partir de r1, zona ventricular de los labios rómbicos anteriores, mientras que los labios posteriores dan lugar a precursores migratorios de una serie de núcleos de localización ventral a nivel del metencéfalo y el rombencéfalo en general.

• Después de la inducción de los labios rómbicos, las células granulares emigran para formar un epitelio germinal transitorio denominado capa granular externa.

• Células granulares externas posmitóticas terminales hacen otra migración radial, siguiendo las fibras de la glía radial (glía de Bergmann), hacia el interior del futuro cerebelo.

• Las células, durante su migración, cruzan una capa de precursores de las células de Purkinje, las más grandes, que emigran en radialmente en dirección contraria. Las células de Purkinje secretan Shh para inducir la proliferación de los precursores granulares

• Las células granulares externas, tras cruzar a Purkinje, llegan a la capa granular interna.

Hacia el 3er mes, la expansión de los labios rómbicos cerebelosos se produce hacia delante, pero después el rápido incremento del volumen se dirige hacia fuera. Al aumentar el volumen del cerebelo en desarrollo, los dos labios rómbicos laterales se fusionan en la línea media, dando al primordio cerebeloso primitivo el aspecto de una pesa. Los extremos anteriores fusionados de los labios rómbicos se convierten en el vermis central del cerebelo, y los inicialmente extremos posteriores se expanden en gran medida para convertirse en los hemisferios cerebelosos.

El cerebelo se subdivide en los hemisferios cerebelosos:

• Paleocerebelo: lóbulo anterior

• Neocerebelo: Lóbulo posterior

• Arquicerebelo: Lóbulo floculonodular

En la médula ósea, la sustancia gris está central mientras la blanca la rodea. Sin embargo, en muchas partes del encéfalo esta relación se invierte, de forma que el centro es la sustancia blanca y la periferia la sustancia gris (relación dentro-fuera).

En la corteza cerebral, la histogénesis comienza cuando:

• Neuroblastos migran hacia la periferia en patrones

• Los patrones concluyen con la aparición de múltiples capas en la sustancia gris encefálica

• Los factores fundamentales en la migración son las células de la glía radial, que extienden sus prolongaciones largas desde sus cuerpos celulares situados cerca de la luz ventricular hacia la periferia de la coerteza en desarrollo

En las áreas de la corteza con 6 capas de sustancia gris, las neuronas que pueblan la capa más interna emigran antes, también son más grandes. Las demás capas son por neuronas pequeñas, que emigran a través de la 1ra capa y de otras formada antes para formar una nueva capa de sustancia gris en la periferia.

Las células gliales radiales sirven como un andamio para la migración periférica de los neuroblastos y como una fuente propia de neuroblastos. A medida que la zona intermedia surge, la actividad proliferativa transita a esta zona desde la capa ventricular. Las poblaciones de células progenitoras neuronales intermedias producen cantidades adicionales de neuroblastos.

La corteza cerebral es una matriz de unidades radiales columnares constituidas por las células de la glía radial y los neuroblastos que emigran a lo largo de ellas.

1.4 Diferenciación de la cresta neural

Región craneal

Se diferencian en distintos tipos de células y de tejidos, entre ellos los tejidos conjuntivos y esqueléticos, que integran buena parte de os tejidos blandos y duros de la cara.

Región circunfaríngea

Estas células migran hacia el intestnio como precursoras de la inervación parasimpática del tracto digestivo, también forman neuronas sensitivas y glía, así como alguna contribucion a los ganglios simpáticos.

Región troncal

• Linaje simpaticoadrenal Este linaje deriva de una célula que ya no puede dar origen a neuronas sensitivas, glía o melanocitos. Origina las siguientes progenies:

  • Células comrafines suprarrenales

  • Células pequeñas e intensamente fluorescentes

  • Neuronas simpáticas adrenérgicas

  • Neuronas simpáticas colinérgicas

• Linaje sensitivo Depende de la exposición a diferentes factores de transcripción, se pueden obtener diferentes progenies:

  • Wnt/Canina: Da origen a neuronas sensitivas

  • Factor de crecimiento glial (neurregulina): Fomenta la diferenciación de las células de Schwann.

• Linaje de los melanocitos La especificación de los melanocitos se produce en respuesta a las señales de Wnt y endotelina.

Migración

Las células de la cresta neural encuentran un ambiente libre de células y rico en moléculas de MEC. Las migrciones son determinadas por propiedades intrínsecas de las células de la cresta neural, así como de las características del entorno. SOX-10 es un marcador de la migración de las células de cresta neural. Su función es prevenir la diferenciación prematura de las células migratorias.

La migración de la cresta neural está condicionada por distintas moléculas de la MEC. Las células de la cresta neural suelen preferir migrar siguiendo las láminas basles, como las del ectodermo o tubo neural.

Componentes que permiten la migración:

• Fibronectina

• Laminina

• Colágeno IV

La unión de las moléculas antes mencionadas y la migración a través de ellas están mediadas por las integrinas.

Moléculas que inhiben la migración: proteoglucanos de sulfato

Su emigración va desde el tubo neural y va en un mecanismo de polaridad planar frontal-posterior, en la que cada célula está en contacto con sus vecinas y está polarizada con un borde anterior y un borde posterior.

Durante la migración, las células de la CN son muy sensibles a las moléculas de orientación, donde la mayoría son inhibidoras. Las más importantes son:

• Robo/Slit

• Neuropilina/Semaforina

• Efrina/Eph

Ahora, depende de que cresta se hable se encuentran diferentes vías de migración:

• Cresta troncal

  • 1ra vía: CCN abandonan el tubo neural y migran alrededor y etnre somitos. Su ruta sigue a los vasos sanguíneos intersomíticos, y las células alcanzan la región de la aorta dorsal. Estas células constituyen el linaje simpáticoadrenal. Los somitos se diferencian en esclerotomo y dermomiotomo, y las CCN entran en el compartimento anterior del esclerotomo. No entran al comportamento posterior debido a la repulsión con semaforina A3F (SEMA3F) y proteínas ephrinB presentes en las células de la esclerotomo posterior. El paso por el esclerotomo anterior es facilitado por moléculas de MEC, especialmente la trombospondina.

  • 2da vía: ventrolateral Forman los ganglios de la raíz dorsal del nervio espinal, en conjunto con el crecimiento de los axones motores de la médula espinal.

  • 3ra vía: dorsolateral Las células ya están determinadas, antes de abdandonar el tubo neural, para formar células pigmentarias. Necesitan el factor steel.

• Cresta craneal Las CCN abandonan el encéfalo antea del cierre de los pliegues neurales. Ninguna célula crestal surge rostral a la porción anterior del diencéfalo, pero en la región de los prosómeros 1-3 una capa de CCN migra mas allá de la región cefálica. La inhibición de la cresta neural anterior se debe a Dickkopf-1, inhibidor de Wnt secretado por el mesodermo precordal. Céllulas de la cresta neural que surgen del rombencéfalo pueblan los primeros 3 arcos faríngeos. Las células de la cresta neural que se originan en el diencéfalo posterior a r3 no expresan ningún gen Hox, mientras que las generadas en el rombencéfalo a partir de r4 expresan una secuencia de genes Hox bien ordenada.

  • CCN asociadas a r1 y r2 migran al interior del 1er arco faríngeo

  • CCN asociadas a r4 migran hacia el 2do arco

  • CCN asociadas a r6 y r7 migran al tercer arco

Las CCN asociadas a r3 y r5 no migran de ahi, debido a que sufren apoptosis por la presencia de BMP-4 y las semaforinas en el mesénquima lateral a r3 y r5, que ejercen una repulsión sobre las CCN que tratan de penetrar en estas regiones.
Después de que los arcos faríngeos se llenen de CCN, el ectodermo que los reviste expresa Hoxb. Los genes Hox participan en la determinación de la identidas de los arcos branquiales:

• • El primer arco se desarrolla independiente de Hox

  • Hoxa2 fundamental para determinar el segundo arco

  • Parálogos Hox3 en el tercer arco

  • Parálogos de Hox4 en el cuarto arco

  • Las CCN craneales, una vez que se alejan del encéfalo, migran en la vía dorsolatera bajo el ectodermo. A medida que se acercan a los arcos branquiales, las CCN son atraídas por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) producido por el ectodermo distal.

• Cresta circunfaríngea Surge en la región posterior del rombencéfalo en los nieves de los somitos 1 a 7, y representa una transición entre la cresta neural craneal y la del tronco. Ventral a la faringe, las CCN pasan cranealmente y proporcionan una vñia donde pasan el nervio XII y sus precursores asociados del músculo esquelético.

  • La mayoría de células entre los somitos 1-3 pasan por el tracto de salida del corazón o al 4,6 arcos branquiales: Cresta cardiaca. Migran a lo largo de la vía dorsolateral entre los somitos y el ectodermo

  • Células de los somitos 4-7: Cresta vagal. Migran hacia el intestino como precursoras de la inervación parasimpática del tractodigestivo. Migran inicialmente a lo largo de las vías ventrales entre el tubo neural y el dermomiotomo.

Diferenciación

Hay dos diferentes modelos que explican la diferenciación de las células de CN

1. Todas las células de la CN tienen el mismo potencial, y su diferenciación final depende del ambiente donde migran

2. Las células de la CN están programadas antes de migrar para conseguir diferentes destinos, y determinadas células progenitoras se ven favorecidad mientras otrs son inhibidas en cuanto a un mayor desarrollo durante su desplazamiento.

Muchas células que empiezan a migrar primero tienen capacidad de diferenciarse en varios tipos celulares, mientras que las que lo hacen más tarde solo pueden dar origen a derivados de lugares más dorsales, pero no a neuronas, por ejemplo.