2. Ciclo celular

Objetivo: Conocer las fases y características del ciclo celular

Los ácidos nucleicos son polinucleótidos que codifican la información genética utilizada para construir y mantener a los organismos vivos.

2.1 Generalidades de los cromosomas

El ADN está empaquetado en estructuras que se denominan cromosomas. También se le denomina así en la actualidad a las moléculas de ADN de las células procariotas, aunque la organización genética de los cromosomas en eucariotas y procariotas es muy diferente.

Cada cromosoma eucariota consiste en una sola molécula de ADN lineal unida en un complejo con proteínas histonas, lo que se conoce como cromatina. Las histonas se unen con el ADN y forman nucleosomas. Los cambios que realizan las histonas en la accesibilidad del ADN a factores de transcripción se conoce como modificaciones epigenéticas.

Para poder dividirse, la célula compacta la cromatina para formar cromosomas. Los nucleosomas se enrollan en una estructura llamada fibra de 30nm (solenoides). Esta fibra se enrolla aún mas para formar filamentos de 200nm, que contiene multitud de lazos superenrollados unidos a un complejo proteínico central llamado anclaje nuclear.

Durante la interfase, la cromatina se encuentra de dos maneras: La heterocromatina, que está tan condensada que es inactiva (en términos de transcripción). y la eucromatina, una forma menos condensada de cromatina que tiene niveles variables de actividad transcripcional.

Morgología de un cromosoma

Cromátidas: Son cadenas espiralizadas idénticas de ADN. Formadas por microfilamentos de cromonemas . Dos cromátidas longitudinales con el mismo tipo y número de genes forman un cromosoma lineal.

Centrómero: Une a las cromátidas.

Telómeros: Corresponden a los extremos de los cromosomas lineales.

Brazos: Dos segmentos resultantes de la división horizontal de las cromátidas por parte del centrómero.

Clasificación cromosomas

Telocéntrico

Centrómero en uno de los extremos, y por ende, solo tiene un solo brazo.

Acrocéntrico

Centrómero más cerca de un telómero que otro, y por ende, el cromosoma tiene un brazo más largo que otro.

Submetacéntrico

Centrómero ubicado cerca del centro del cromosoma, pero ligeramente más próximo que al otro.

Metacéntrico

Centrómero en el centro del cromosoma.

2.2 Fases del ciclo celular

El ciclo celular son los procesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en células hijas.

Ciclo celular

Interfase: Prepara a la célula para su división.

Fase G1: Crecimiento celular con síntesis de proteínas y de ARN. Es el periodo que transcurre entre el fin de una mitosis y el inicio de síntesis de ADN. Dura entre 6 y 12 horas (depende del tipo de célula, puede incluso durar más tiempo). La célula duplica su tamaño y masa.
Fase S: Se produce la duplicación del ADN; cada cromosoma se duplica, por lo que la célula cuenta con dos copias del genoma. Dura aprox. 10-12 horas, es la fase que ocupa más tiempo en todo el ciclo celular.
Fase G2: La célula sigue con la síntesis de proteínas y ARN. Se observan cambios en la estructura celular. Duplica sus organelos. 2n 4c.

Puede ocurrir una fase G0. Es un estado donde la célula no se está preparando para la división, y simplemente cumple su función.

Mitosis

Ocurre la división celular.

Profase: Los cromosomas se condensan. El huso mitótico se comienza a formar. El nucléolo y la membrana nuclear desaparece y los microtúbulos se adhieren a los cromosomas.
Metafase: Los cromosomas se alinean en el eje ecuatoriano para dividirse. Cinetocoros se unen a los microtúbulos de polos opuestos del huso. Antes de proceder con la anafase, hay un punto de control del huso donde comprueba que los cromosomas estén alineados correctamente.
Anafase: Las cromátidas hermanas se separan una de la otra y son jaladas hacia los polos opuestos.
Telofase: Casi se ha terminado de dividir. Reestablece sus estructuras normales mientras ocurre la citocinesis. El huso mitótico se descompone. Se forman dos nuevos núcleos.

La mitosis es un proceso fundamental para los seres vivos eucariotas. La división mitótica permite mantener el material genético de un organismos, y, en los pluricelulares, es necesaria para procesos de desarrollo, crecimiento y regeneración de tejidos.

Los errores en la mitosis no son frecuentes, pero pueden llegar a ocurrir, especialmente durante las primeras divisiones en el cigoto.

Un cromosoma no puede separarse durante la anafase: Esto causa que una célula obtenga dos cromosomas iguales y la otra sin ninguno. Esto causa que una célula tenga 3 cromosomas que codifiquen la misma información genética (2 hermanos y un homólogo), también conocidas como trisomía, mientras que la que no tiene ninguno, será monosomía. Este suceso causa inestabilidad genética, hecho frecuente en el cáncer.
También puede ocurrir que durante tanto movimiento de los cromosomas durante la división celular, los cromosomas reciban algún daño. Un cromosoma puede perder un pedazo, causando deleción. El fragmento se puede unir a otro cromosoma no homólogo, causando translocación, o al mismo, pero diferente orientación, causando inversión. Incluso se puede tratar como otro cromosoma, causando duplicación cromosómica.

Para evitar estos errores, la célula tiene unos mecanismos llamados puntos de control que detectan estas anomalías durante el ciclo celular, pausándola para corregir estos errores.

En caso de que los puntos de control fallen, pueden causar un desarrollo patológico. Desde una anomalía imperceptible, a carcinogénesis o a la muerte del organismo.

2.3 Regulación del ciclo celular.

Punto de restricción: Se encuentra casi al final de G1, se conoce así puesto que si la célula lo pasa se encuentra comprometida irreversiblemente a entrar al ciclo celular. Este punto está controlado por el medio y depende de su capacidad de inducción, el que la célula se comprometa al ciclo celular.

Esto sucede por el complejo Cdk4 y cdk6 - Ciclina D, que fosforilan a la Rb (proteína del Retinoblastoma) para liberar al factor de transcripción E2F. El E2F estimula la síntesis de cdk2 y ciclina E, de proteínas necesarias para la síntesis de ADN y de él mismo, inactivando más Rb's y disminuyendo la concentración de p27.

Todo este proceso está vigilado por p16 (INK 4) que se encarga de inhibir a los complejos cdk 4 y cdk6 -Ciclina D, inhibiendo su unión; por consecuencia, el complejo no fosforila a Rb y no se libera el factor E2F.

La acción de p16 es mediada por el exterior, pues si no se reciben suficientes señales del exterior p16 y p27 se acumulan.

La p27 sirve, además de inhibir complejos cdk-ciclinas activas, para retirar a la célula del ciclo celular llevándola a G0.

Puntos de control del ciclo celular

Existen varios puntos de control durante el ciclo celular, impidiendo que la célula pudiera tener errores que afectaran al organismo. Estos puntos de control deciden si se debe continuar con el proceso, evitando que la célula se divida en situaciones desfavorable.

Punto de control g1

Es el punto principal donde se decide si continua o no. Una vez que pasa de G1 a fase S, es inevitable que la célula se divida. Una célula que pasa por G1 continuará el resto del camino por el ciclo celular.

En este punto se comprueba:

Tamaño (si es lo suficiente para dividirse)
Nutrientes (Energía necesaria para dividirse)
Señales moleculares (de las células vecinas)
Integridad del ADN

Si se decide que no se divide, la célula entra a la fase G0, donde permanecen permanentemente o reanudad si mejoran las condiciones.

Punto de control G2

En este punto, se compruba:

Integridad del ADN
Replicación del ADN (si fue replicado correctamente)

Si hay daños, la célula permanece en el estado G2 hasta que se repare. Si no es posible reparar, ocurre apoptosis.

Punto de control del huso

La célula comprueba que los cromosomas estén unidas a los microtúbulos del huso. Buscan cromosomas perdidos.

Estos puntos de control funcionan mediante señalizaciones intra y extracelulares, que activan o inactivan proteínas centrales que impulsan el avance del ciclo celular.

Luego están los reguladores del ciclo celular, que explicaré a continuación:

Ciclinas

Son uno de los reguladores más importantes del ciclo celular. Son proteínas, y en los seres humanos, existen 4 tipos básicos:

Ciclinas D (G1): Presente durante todo el ciclo celular: desde la G1 a la M.
Ciclina E (G1/S): De la G1 a S. Prepara a la célula para la duplicación del ADN.
Ciclina A (G2): Activa el proceso de duplicación del material genético.
Ciclina B (M): Promueve el huso mitótico

Las ciclinas impulsan los eventos de una fase o periodo.

Cinasas dependientes de las ciclinas

Para promover el ciclo celular, las ciclinas deben activar o inactivar las proteínas blanco en la célula. Esto se logra mediante la asociación con enzimas cinasas dependientes de las ciclinas (Cdks). Las Cdks son inactivas hasta la unión con una ciclina la activa.

Las Cdks fosforilan proteínas blanco específicas, activando dichas proteínas.

Factor promotor de la maduración (MPF)

Es una Cdk unida a la ciclina M. Los complejos de MPF agregan etiquetas de fosfato a varias proteínas diferentes en la envoltura nuclear, lo que resulta en su descomposición; también activa blancos que promueven la condensación de cromosomas y otros eventos.

Supresora de tumores (p53)

La proteína p53 es clave en la respuesta al daño en el ADN, supresor tumoral y llamado "protector del genoma". El p53 trabaja en múltiples niveles para que las células no transmitan el ADN dañado. Detiene el ciclo celular en el punto de control G1 al activar la producción de proteínas inhibidoras de Cdk (CKI). Estas CKI se unen a los complejos CDK-Ciclina y bloquean su actividad. p53 también activa enzimas reparadoras de ADN. Si el ADN no es reparable, p53 activara la apoptosis para que el ADN dañado no sea transmitido.

2.4 Meiosis

Meiosis

El propósito de las células para utilizar la meiosis es la producción de gametos, es decir, espermatozoides y óvulos. Las células hijas tienen exactamente la mitad de cromosomas que la célula inicial.

También, una de sus más grandes virtudes es la recombinación genética, que permite variabilidad de organismos.

Tiene muchas similitudes con la mitosis para organizar los cromosomas, pero la meiosis, además de separar las cromátidas hermanas, también debe separar los cromosomas homólogos.

Meiosis I

En la profase I empiezan las diferencias con la mitosis. Los cromosomas se condensan, pero además, forman pares. Cada cromosoma se alinea con su pareja homóloga. También, el ADN se rompe en el mismo lugar en cada homólogo y se intercambian parte de su ADN (entrecruzamiento). Puede haber muchos entrecruzamientos para cada par homólogo. Los puntos donde suceden los entrecruzamientos son al azar, lo que conduce a nuevos cromosomas remezclados con combinaciones únicas de alelos.

Meiosis II

Pasa de meiosis I a II sin duplicar su material genético. Es más corta que meiosis I. Las células resultantes de la meiosis I son las que entran en este proceso. En la meiosis II las cromátidas hermanas se separan y producen 4 células haploides con cromosomas no duplicados.

El huso comienza a capturar cromosomas y moverlas al centro; a diferencia de la mitosis, cada cromosoma se une a los microtúbulos de solo uno de los polo del huso, y los dos homólogos de un par se unen a los microtúbulos de polos opuestos. Por lo tanto, son los pares homólogos y no los cromosomas individuales quien se alinean.

2.5 Alteraciones de la división celular

Aneuploidia

Se caracterizan por la pérdida o ganancia de cromosomas. Puede ser tanto en células sexuales, como en somáticas.

Aneuploidias en cromosomas sexuales

Las aneuploidias sexuales son producto de alteraciones en los cromosomas sexuales durante la meiosis, lo que provoca un fenómeno conocido como no disyunción.

Síndrome de Turner (X0) (44 autosomas + X)

Monosomía. Solo tiene un único cromosoma sexual X. Solo se da en mujeres. Causa problemas médicos, como baja estatura, falta de desarrollo de los ovarios y defectos cardiacos.

Síndrome de Klinefelter (XXY) (44 autosomas + XXY)

Presenta dos cromosomas X y uno Y. Afecta a los hombres. Causa y genera testículos pequeños, menos testosterona, reducción del vello corporal y fascial, crecimiento de pechos, etc.

Síndrome del triple X (44 autosomas + XXX)

Se da en mujeres con un cromosoma X adicional. La mayoría no manifiesta síntomas o tiene síntomas muy leves. Pocas tienen retraso en el desarrollo y el aprendizaje. Muy pocas tienen convulsiones y anomalías renales.

Síndrome del XYY (44 autosomas + XYY)

Afecta a los hombres. Padecen trastornos como déficit de atención, además de problemas en el comportamiento.

Aneuploidias en cromosomas somáticos

Estas aneuploidias se dan en los cromosomas somáticos, es decir, en alguno de los 22 pares de cromosomas no sexuales.

Trisomía del par 21 (Síndrome de Down)

Es una de las más comunes en el mundo. Se da por una copia extra del cromosoma 21. Causa discapacidades de aprendizaje en los niños. También puede desarrollar trastornos digestivos y cardiacos.

Trisomía del par 18 (Síndrome de Edwards)

Se caracteriza por peso bajo al nacer y ciertos rasgos inusuales, como cabeza pequeña con forma anormal. Defectos en varios órganos.

Trisomía del par 13 (Síndrome de Patau)

Es una enfermedad genética resultante de la presencia de un cromosoma 13 suplementario. Se suele asociar con un problema meiótico materno. Los afectados mueren al poco tiempo, la mayoría a los 3 meses, lo máximo un año. Ocasiona anomalías en el sistema nervioso, faciales, renales, cardiacas, de miembros y en abdomen.

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