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La Distrofia Miotónica tipo 1 (DM1) es un trastorno genético hereditario causado por una mutación en el gen DMPK (Dystrophia Myotonica Protein Kinase). La enfermedad se debe a la presencia de un número anormalmente elevado de repeticiones de la secuencia "CTG" en una región no codificante de DMPK (región 3`UTR en la imagen inferior). Al transcribirse el gen, se produce un RNA mensajero (mRNA) alterado, tóxico, que se pliega a nivel de las repeticiones CUG en horquillas. Estos mRNAs mutantes quedan retenidos en el núcleo donde llegan a ser visibles al microscopio en tejido muscular, corazón y neuronas. Estas estructuras, denominadas foci ribonucleares, son una seña de identidad de la DM1 y funcionan como una trampa para las proteínas MBNL1 (Muscleblind Like Splicing Regulator 1), que quedan secuestradas en ellas dejando de realizar sus funciones normales en las células originando síntomas.
La proteína MBNL1 se encarga de regular un proceso conocido como "splicing alternativo", esencial para que cada célula genere la variante adecuada de una proteína en el momento oportuno. Cuando MBNL1 no funciona correctamente, como sucede en los pacientes con DM1, aparecen problemas similares a los observados en la enfermedad, especialmente en los músculos. Además, MBNL también controla unos pequeños RNAs conocidos como microRNAs, que ayudan a regular distintas funciones celulares. En DM1, los niveles alterados de microRNAs, como miR-23b y miR-218, contribuyen a que las células no funcionen adecuadamente. Otra proteína afectada es CELF, cuya actividad aumenta en DM1, empeorando aún más la situación al alterar también el proceso de splicing.
Este conjunto de alteraciones explica por qué la DM1 es una enfermedad compleja, que afecta diferentes sistemas del cuerpo. Los tejidos más afectados, como el músculo, son precisamente aquellos donde el gen DMPK está más activo y genera más RNA tóxico. Por todo esto, MBNL1 se considera un objetivo clave para el desarrollo de terapias dirigidas a mejorar la vida de los pacientes con DM1.
La herencia de este trastorno es dominante; es decir, es suficiente heredar una sola copia de DMPK expandido (del padre o de la madre) para desarrollar la enfermedad. Su naturaleza hace que también sea una enfermedad degenerativa, es decir, los síntomas empeoran progresivamente. La enfermedad se caracteriza por un amplio espectro clínico y diversos mecanismos moleculares subyacentes, lo que la convierte en uno de los trastornos genéticos más complejos que se conocen. El número de repeticiones CTG en el gen DMPK se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y el momento vital en el que se presenta en un paciente. Pese a ser una de las enfermedades neuromusculares más frecuentes, la variabilidad y progresividad con la que la DM1 se presenta clínicamente, hace que sea una afección habitualmente infradiagnosticada, lo que hace necesaria la concienciación sobre la enfermedad tanto entre profesionales de la salud como entre el público general.
La DM1 puede manifestarse en cualquier etapa de la vida, pudiéndose definir 5 formas de presentación, desde el tipo congénito a la forma de aparición tardía 10. La edad promedio de inicio de la clínica de la distrofia miotónica de Steinert es de 26,1 ± 13,2 años. El síntoma de comienzo más frecuente es el agarrotamiento de las manos (38,3 %) debido a la miotonía (contracción muscular con dificultad para la relajación) que limita o impide soltar objetos cogidos con la mano; el dolor se describe como manifestación inicial en el 3% de los casos. A veces pasa desapercibida, empeora con el frío y mejora al calentar el músculo. La debilidad y atrofia musculares son de predominio distal e intensidad variable, y se instauran progresivamente en los músculos faciales, masticatorios, del cuello, flexores de los dedos, antebrazos y flexores de los pies. El período de tiempo medio necesario para alcanzar el diagnóstico correcto es de 7,3 ± 8,2 años.
Diagnóstico
Diagnóstico
La función del médico de atención primaria, desde el punto de vista diagnóstico de la DM1, consiste en sospechar la existencia de una miopatía. La evaluación del paciente con debilidad muscular requiere una anamnesis y exploración física cuidadosas, a fin de diferenciar la debilidad muscular de otros síntomas (astenia, fatiga, dolor, rigidez o pérdida de fuerza de origen no muscular). La distribución de la debilidad muscular puede contribuir a diferenciar trastornos neurológicos y estrictamente miopáticos. Es habitual que los pacientes presenten niveles elevados de CPK (creatina-(fosfo)-kinasa) aislados, sin otra clínica acompañante. Cualquier proceso con lesión muscular puede elevar el nivel de CPK, pero elevaciones por encima de 5 veces su valor normal, indican claramente la existencia de miopatía. En las determinaciones rutinarias pueden encontrarse hipertransaminasemias asintomáticas (elevación de GOT y GPT), que se deben complementar con una determinación de CPK para saber son de origen muscular o hepático. Ante la sospecha de miopatía, conviene precisar con exactitud el tipo de miopatía de que se trata. La biopsia muscular, si bien no proporciona información relevante para el diagnóstico, puede mostrar en un estudio histológico gran cantidad de núcleos centrales, aglomeraciones de núcleos picnóticos, masas sarcoplásmicas, existencia de fibras en anillo, y atrofia selectiva de fibras tipo 1.
El diagnóstico de confirmación de la DM1 es competencia del neurólogo y se basa, junto con la exploración clínica, en el estudio electrofisiológico (electromiografía [EMG], para detectar descargas miotónicas típicas) y en el estudio genético. La Triple-repeat Primed-PCR (TP-PCR) es una técnica barata que detecta si el número de repeticiones CTG está en el rango normal o patológico, pero no permite cuantificarlas (detecta hasta 180 repeticiones). Se han demostrado unas tasas de prevalencia superiores al doble cuando se aplican técnicas de diagnóstico molecular en comparación con el diagnóstico basado exclusivamente en criterios clínicos6,7. Por lo tanto, el estudio genético molecular no se limita a la confirmación diagnóstica, sino que puede permitir la identificación de enfermos asintomáticos o con patología leve.
Como la mayoría de las miopatías tienen una base genética, el paciente puede transmitir la enfermedad a su descendencia y el fenotipo de los hijos puede no ser el mismo que el del padre o la madre. El asesoramiento genético sólo es practicable con un diagnóstico de la miopatía lo más exacto posible.
Anticipación
Anticipación
Las evidencias indican que las secuencias CTG expandidas son genéticamente inestables y que existe una tendencia a aumentar el número de repeticiones en las células, en un fenómeno conocido como anticipación, del que se conocen pocos detalles. La inestabilidad provoca errores en la división celular, de modo que cada individuo es un mosaico, y distintos tejidos pueden presentar distinto número de repeticiones dentro del mismo paciente (el número de CTG en músculo esquelético suele ser entre 2 y 13 veces el encontrado en leucocitos). Esto afecta igualmente a las células reproductoras, de forma que la enfermedad se ve sometida a amplificación de una generación a la siguiente con, por lo general, un aumento de la gravedad de los síntomas.
Incluso en personas con 37-49 repeticiones CTG (llamado estado pre-mutacional) que no suelen presentar síntomas de DM1, estas repeticiones podrían verse expandidas, pudiendo afectar a futuras generaciones; esto explica que los hijos que heredan la mutación suelen presentar formas más graves que sus padres. El riesgo de tener un hijo con DM1 congénita es mayor cuanto mayor es la expansión materna, especialmente por encima de 300 CTG, pero esta posibilidad existe siempre que una mujer pasa la mutación a su descendencia, aun cuando su expansión no sea muy grande. Incluso una mujer asintomática o con una forma mínima de la enfermedad puede tener un hijo con la variante congénita.
Más raro es que se produzcan contracciones en la longitud del fragmento CTG que se transmite. Este fenómeno se da con más frecuencia cuando el transmisor es un varón con fragmentos grandes, por encima de 500 CTG.
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