KEAP1-NRF2制御系は、生体の酸化ストレス応答機構として重要な役割を果たしています（Yamamoto et al., Physiol Rev 2018）。NRF2の機能不全は、化学的・物理的なストレスに対する脆弱性をもたらし、様々な病態の基盤をなしていることが明らかにされてきています。NRF2はメディエーター複合体のサブユニットMED16と直接結合することで、転写活性化をもたらします（Sekine et al., Mol Cell Biol 2015）。MED16はシステインに富むタンパク質で、酸化ストレスによりそのチオール基が酸化修飾を受けることから、核内のレドックスセンサーとして機能するものと予想し、その検証に挑んでいます。また、一部の細胞では、酸化ストレスによるNRF2の安定化がこれまで想定されていないタンパク質を必要としていることが明らかになってきました。その機能メカニズムと生理的意義の解明に挑んでいます。

　低酸素に対する細胞の応答を担う重要なシステムとして、PHD-HIF制御系が有名です。しかし、低酸素状態が持続すると、PNPO-PLP制御系という全くことなるシステムが作動することを見出しました（Sekine et al., bioRxiv 2022）。PHD-HIF制御系が、急性の低酸素に対して、HIFタンパク質の安定化による速やかな応答を介して転写を変化させ、解糖系の促進など代謝変化をもたらすのに対して、PNPO-PLP制御系は、持続する慢性的な低酸素において、PNPOの活性低下によりPLPを減少させ、PLP依存性代謝を抑制することにより、ひいては転写の変化をもたらします。生理的な低酸素状態にある細胞・組織におけるPNPO-PLP制御系の重要性を明らかにしたいと考えています。

　　硫黄は太古の海で生命が誕生して以来、地球の生命の歴史を牽引してきた元素です。酸素に比べて電子の授受に伴うエネルギーの変化が小さいため、生物が酸化還元反応の媒体として利用しやすい元素だったと考えられます。また、硫黄は単独でカテネーション（直鎖状に連結した状態）を形成する唯一の元素で、多様な同素体の存在が知られています。硫黄カテネーションを超硫黄、硫黄カテネーションを有する代謝物やタンパク質を超硫黄分子と総称しています。超硫黄分子は、反応性が高く測定が困難だったため、生体における存在が見落とされてきました。しかし、近年、硫黄代謝物の新しい定性・定量技術が開発されたことを端緒に、多様な超硫黄分子が生体内に豊富に存在することが明らかになりました（Ida et al., PNAS 2014; Akaike et al., Nat Commun 2017）。超硫黄を含む代謝物は、普遍的で必須の生命素子として、エネルギー産生や抗酸化作用、抗炎症作用を担うことがわかってきました。また、タンパク質のシステイン側鎖にも多くの超硫黄が含まれており、タンパク質の品質管理やシグナル伝達に関わることが明らかにされつつあります。 私達は、遺伝子改変マウスを用いて、ミトコンドリアや細胞質において超硫黄が果たす役割の解明に挑んでいます。

　正常な細胞においてNRF2はKEAP1と結合することでユビキチン化をうけてプロテアソームで分解されます。しかし、肺がんや頭頸部がん、食道がんなどでは、KEAP1遺伝子やNRF2 (NFE2L2)遺伝子に変異がはいり、NRF2の分解が障害される結果、恒常的にNRF2が活性化した状態になっています。また、こうした遺伝子変異以外にもNRF2を安定化させてしまう原因が報告されています。恒常的なNRF2の活性化は、がん細胞のストレス応答能を増強させます。その結果、NRF2活性化がんでは、抗がん剤や放射線の治療効果が得られにくく、予後不良の原因の一つとなっています。近年では、NRF2活性化がんが、免疫療法に対しても抵抗性であることが明らかになったことから、現在はその原因を追究し、あらたな治療戦略の取得をめざしています。　

　炎症性腸疾患は、発症年齢が比較的若く、一旦発症するとその後長期にわたり、寛解と再燃を繰り返しながら慢性に経過する難治性疾患で、近年患者数は増加傾向にあります。その病因としては、腸管を中心とした免疫応答や炎症制御の異常であることが明らかになりつつあります。一方、私達はひょんなことから、腸管上皮におけるアミン酸代謝の改変が、そのバリア機能を改善して炎症性腸疾患の病態を緩和する可能性を見出しました。免疫を標的とせず、腸管上皮を標的とする治療薬の開発につながるものと期待して、研究をすすめています。

プレスリリース

　[2023年08月22日]

免疫細胞の炎症制御「硫黄代謝」がカギ ～マクロファージの硫黄代謝を標的とした創薬にむけて～

【発表のポイント】

•炎症を制御する細胞であるマクロファージにおいて、炎症の終結に必要な代謝パスウェイ（注１）を同定しました。

•炎症刺激により活性化したマクロファージは、含硫アミノ酸であるシスチンを細胞外から取り込み、超硫黄分子（注２）を産生することで、炎症反応を終結させることを明らかにしました。

【概要】

　マクロファージは免疫細胞の一種であり、病原体の感染や周りの細胞の損傷等により活性化し、病原体の排除や組織の修復を行います。しかし、過剰に活性化すると新型コロナ感染症で見られるような重症肺炎などの原因となる他、炎症が長引くと慢性閉塞性肺疾患などの慢性炎症性疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患ほか、さまざまな病気を引き起こします。

　私たちが持っている細胞は本来、炎症反応を収束させ、過剰な炎症反応が起こることを防ぐメカニズムを兼ね備えていますが、マクロファージにおいて、その制御に関わる因子の全貌は明らかにされていませんでした。

　東北大学大学院医学系研究科の武田遥奈大学院生、加齢医学研究所環境ストレス老化研究センターの村上昌平助教、遺伝子発現制御分野の関根弘樹講師、本橋ほづみ教授らの研究グループは、マクロファージによる炎症反応の収束には「硫黄代謝」の活性化が鍵となることを明らかにしました。本研究では、マクロファージが取り込んだシスチンとその還元型であるシステインを基質として超硫黄分子が合成され、過剰な炎症応答を収束させるネガティブフィードバック機構が形成されることを明らかにしました。本研究成果は、マクロファージが本来持っている超硫黄分子による炎症抑制機構を強化することが、重症感染症や慢性炎症、自己免疫疾患などの創薬標的となる可能性を示唆しています。

　本成果は、8月1日に欧州の学術誌Redox Biology誌に掲載されました。

　なお、本成果は熊本大学大学院生命科学研究部微生物学講座・澤智裕教授、九州大学生体防御医学研究所附属高深度オミクスサイエンスセンター・馬場健史教授、新潟大学医学部保健学科・佐藤英世教授、東北大学大学院医学系研究科環境医学分野・赤池孝章教授との共同研究により得られたものです。