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Nuevos tratamientos en FQ
Debido a que estamos en la era de la medicina personalizada y siendo la Fibrosis quística una enfermedad de herencia monogénica que afecta a un gen, conocer la mutación podría permitirnos actuar sobre ella y obtener un resultado positivo.
Las mutaciones del gen CFTR son más de 2000, pero se clasifican en 6 tipos diferentes acorde donde se afectó la síntesis o función de la proteína CFTR en su camino a la superficie de las células. En la superficie de la membrana celular es donde cumple su función de canal de cloro.
Las mutaciones de CFTR se han agrupado en seis clases según sus efectos sobre la maduración y función de la proteína CFTR.
La Fibrosis quística ocurre cuando la proteína reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR) no se produce correctamente o no se produce en absoluto.
Al comprender cómo se sintetiza la proteína, los científicos han podido desarrollar tratamientos que restauren la función de la proteína.
![Classification of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) mutations. This figure has been published in “Koivula, F.N.; McClenaghan, N.H.; Harper, A.G.; Kelly, C. Islet-intrinsic effects of CFTR mutation. Diabetologia 2016, 59, 1350–1355 [6]”. This figure is described in this review article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License.](https://lh3.googleusercontent.com/sitesv/AAzXCkdAvJqTxIHKU18zrl7hyfWT93CyqMndtrLiJkqmgliM0A5-icgzAot1ktpVIJXp8uGBGF1PJ5udOW-oNw1WxB15MP30owjh0234IJGVYes7eE4LFxeV0fWpZSai_niyf_YbDhw8ku5QGl1-Uw0WT5MfL6mX8BaGWlNc-0UuLhlFEQQEVwmjNZgQGRmDLM22O9BOPDzDGBNz=w1280)
Classification of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) mutations. This figure has been published in “Koivula, F.N.; McClenaghan, N.H.; Harper, A.G.; Kelly, C. Islet-intrinsic effects of CFTR mutation. Diabetologia 2016, 59, 1350–1355 [6]”. This figure is described in this review article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Es muy importante conocer la mutación o alteración genética que tiene el paciente para evaluar la posibilidad de un tratamiento más específico.
Actualmente están en práctica nuevas terapias farmacológicas, las cuales se unen a proteínas CFTR defectuosas y restauran parcialmente su función. Estas terapias son específicas para cada mutación, de hecho, las drogas disponibles actuales son para mutaciones específicas solamente. Son los primeros medicamentos personalizados para la FQ, con un posible efecto modificador de la enfermedad. Un desarrollo de nuevas terapias innovadoras está en investigación con diferentes mecanismos de acción. Es previsible que nuevas combinaciones de drogas mejoren aún más la corrección de la función del CFTR.
Como grupo, estos medicamentos se llaman moduladores porque están destinados a afinar, mejorar, el desempeño de la proteína CFTR para que pueda cumplir su función principal: crear un canal para que el cloruro (un componente de la sal) fluya a través de la superficie celular de manera normal.
Cuando se restablece el flujo adecuado de cloruro, la mucosidad se rehidrata dentro de vías aéreas y otros órganos.
Si bien los moduladores aún no pueden restaurar por completo el flujo adecuado de cloruro, pueden mejorarlo lo suficiente como para aliviar los síntomas de las personas con FQ.
Hay tres tipos principales de moduladores CFTR:
1. Potenciadores
2. Correctores
3. Amplificadores
Potenciadores
La proteína CFTR tiene la forma de un túnel que puede ser cerrado por una puerta. Los potenciadores son moduladores CFTR que mantienen la puerta abierta para que el cloruro pueda fluir a través de la membrana celular.
La droga Ivacaftor (Kalydeco®, Ivadeco ® e Ivacar®) estos dos últimos de industria nacional, están disponibles a partir de los 6 años de edad y son tipos de potenciadores.
Los pacientes que presentan algunas de las siguientes mutaciones pueden ser beneficiados con este tratamiento: G551D, R117C, 711+3AG entre otras.
Correctores
El siguiente tipo de modulador CFTR se llama "corrector". Los correctores ayudan a la proteína CFTR a adoptar la forma tridimensional correcta para que pueda moverse, o transitar a la superficie celular.
Casi el 90% de las personas con FQ tienen al menos una copia de la mutación F508del, que impide que la proteína CFTR adopte la forma correcta tridimensional y pueda cumplir su función.
Los fármacos correctores ayudan a este proceso además de favorecer el tráfico a la superficie celular y permanecer allí por más tiempo. Pero, incluso con correctores, solo una parte de la proteína CFTR llega a la superficie celular. Puede ocurrir además que las proteínas que llegan a la superficie celular no se abran lo suficiente como para permitir que el cloruro salga de la célula.
Es por ello que se han desarrollado fármacos que combinan un corrector con un potenciador, para no solamente generar una proteína con una estructura adecuada sino también que permita mantener “abierta la puerta” para que pueda fluir suficiente cloruro y así reducir los síntomas de la FQ.
Para pacientes con dos copias del gen mutado para F508 Del (homocigotas F508del) los medicamentos de combinación doble, como Lumacaftor / Ivacaftor (Orkambi®), de origen norte americano, disponible a partir de los 2 años y Lucaftor ® de industria nacional, están disponible disponibles a partir de los 6 años.
La combinación de Tezacaftor / Ivacaftor (Symdeko®), se indica también para pacientes homocigotas F508del (dos copias de esta mutación) Y se puede usar para tratar a las personas con una sola copia de 26 mutaciones específicas, independientemente de la otra mutación.
El modulador más nuevo del mercado es el que combina 3 drogas: Elexacaftor y Tezacaftor (correctores) con Ivacaftor (potenciador) para formar Trikafta®, indicado a personas con FQ que tienen al menos una copia de la mutación F508del (independientemente de su segunda mutación), no disponible en nuestro país aún. Cada uno de los tres medicamentos en una terapia triple aborda un aspecto diferente de la proteína CFTR defectuosa. Cuando se usa en combinación, los resultados pueden ser mejores que usar uno o dos de los medicamentos solos.
Con estas terapias más del 90% de los pacientes podrían recibir tratamiento acorde a sus mutaciones y la disponibilidad de las mismas acorde a edad.
Amplificadores
El último tipo de modulador CFTR se llama "amplificador". Los amplificadores aumentan la cantidad de proteína CFTR que produce la célula. Muchas mutaciones CFTR producen proteína CFTR insuficiente.
Si la célula produjera más proteína CFTR, los potenciadores y correctores podrían permitir que fluya aún más cloruro a través de la membrana celular. Los amplificadores actualmente están en desarrollo.
Moduladores de próxima generación
Ivacaftor y Lumacaftor a veces se denominan "moduladores de primera generación" porque fueron los primeros moduladores aprobados para tratar a las personas con FQ.
Tezacaftor, aprobado en febrero de 2018, también se considera un modulador de primera generación.
Elexacaftor se considera parte de los moduladores de "próxima generación", que son potencialmente más efectivos que los moduladores CFTR de primera generación. Otras terapias de próxima generación están en desarrollo.
Es probable que los moduladores de próxima generación formen parte de una terapia de combinación triple para proporcionar a más personas con FQ mayor variedad de opciones de tratamiento.
No todos los pacientes pueden tomar moduladores aprobados actualmente. Se han observado efectos secundarios, interacciones medicamentosas o tienen mutaciones que no responden a los mismos.
Alrededor del 7% de las personas con FQ tienen una combinación de dos mutaciones (denominadas nonsense) y otras mutaciones raras que no producen la proteína CFTR. Debido a esto, los individuos no producen la proteína CFTR y no pueden beneficiarse de los moduladores. Necesitarán diferentes terapias para corregir la causa subyacente de su enfermedad.
La Cystic Fibrosis Fundation (CFF) está financiando proyectos para desarrollar nuevos fármacos para tratar la causa subyacente de la enfermedad y en última instancia ofrecer una cura.
Conclusión: si bien estas nuevas terapias son muy prometedoras ya que actúan sobre la alteración en el gen, esto se evidencia en muchos pacientes mejorando el estado nutricional, disminuyendo las exacerbaciones y mejorando en menor porcentaje la función pulmonar.
Los pacientes deben continuar con su tratamiento de base indicado por su médico de acuerdo al grado de compromiso de su enfermedad, nebulizaciones, kinesioterapia, enzimas pancreáticas, actividad física. Este es un medicamento MÁS a su tratamiento habitual.
Dras. Corina Magadán - María Inés Nabais
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