Projetos

Análise in silico de dados de sequenciamento de nova geração de amostras de Melanoma, Cavidade Oral e Leucemia Mieloide Aguda para predição de neoantígenos, identificação dos rearranjos de TCR e BCR, e avaliação da expressão de marcadores tumorais. A resposta imune contra células transformadas é antígeno específica e capaz de controlar o desenvolvimento tumoral. Contudo, em alguns casos, os tumores escapam da vigilância imunológica através da perda das mutações mais imunogênicas. Isso leva à diminuição da carga de neoantígeno, antígenos gerados por mutações somáticas de troca de códon. A análise desses diferentes tipos de câncer fornece um panorama mais global da doença, não impedindo que as particularidades de cada uma sejam exploradas. O Melanoma possui a mais alta carga de mutação e geração de neoantígeno, o que pode favorecer a resposta imune contra tumores. Terapias recentes com bloqueio de ponto de checagem imunológico mostraram bons benefícios clínicos em uma fração dos pacientes com melanoma. Neoplasias Mieloproliferativas (NMP) são doenças que afetam o compartimento mieloide cuja a mutação em genes iniciadores e/ou moduladores epigenéticos leva à expansão de populações mieloides maduras. Tais doenças podem progredir para Leucemia Mieloide Aguda secundária (sLMA), possuindo um péssimo prognóstico. Pouco se sabe sobre o perfil de neoantígenos e como esse perfil é modulado durante a transição NMP -> sLMA.

Avaliação in silico das vias moduladas pelo fator de transcrição ZNF429 no câncer de ovário. Dos cânceres ginecológicos o câncer de ovário é responsável por cerca de um terço dos casos, tendo diagnóstico tardio já que as pacientes não apresentam sintomas até os estágios mais avançados da doença; a existência de vários subtipos tumorais com padrões moleculares diferenciados que implicam em diferentes níveis de quimiossensibilidade, metástase e prognóstico, apontam para a necessidade de identificação de marcadores que facilitem a rápida identificação do padrão molecular tumoral e prognóstico do paciente. ZNF429 foi identificado como um gene importante, com impacto prognóstico positivo na taxa de sobrevivência de pacientes com câncer de ovário. ZNF429 faz parte de uma família de reguladores de transcrição importante na regulação celular que apresentam um domínio do tipo KRAB em sua constituição, um forte repressor de transcrição gênica. Apesar do desconhecimento quanto à funcionalidade celular de ZNF429, alguns estudos apontam para sua importância no ambiente tumoral o que torna o estudo de seu padrão de expressão, o entendimento de seu poder prognóstico e a identificação dos genes regulados por ele de grande relevância pelo possível impacto no entendimento da progressão da doença e identificação de possíveis novos alvos terapêuticos.

Identificação de marcadores de prognóstico em tumores de ovário usando machine learning. O câncer de ovário é uma das neoplasias com maior incidência entre as mulheres em todo o mundo, apresentando números expressivos de mortalidade. A grande maioria dos pacientes são diagnosticados em estágios avançados da doença devido aos estágios iniciais apresentarem sintomas inespecíficos e diagnósticos pouco precisos. Assim, biomarcadores relacionados a prognóstico e diagnóstico, como o CA-125 e o HE4, têm sido desenvolvidos. Contudo, são marcadores com muitas limitações em termos de especificidade e sensibilidade e, nesse sentido, é importante desenvolver estudos para encontrar novos biomarcadores de prognóstico relacionados ao câncer de ovário. Por isso, este projeto tem como objetivo identificar novos biomarcadores de prognóstico para o câncer de ovário utilizando técnicas de machine learning (ML), como o uso de algoritmos de aprendizagem de máquina supervisionada, baseando-se nos dados clínico-patológicos e moleculares de amostras de pacientes diagnosticadas com câncer de ovário obtidos no banco de dados TCGA (The Cancer Genome Atlas).

Caracterização das redes de interação entre circRNA-mirRNA-mRNA em tumores de ovário com diferentes perfis de microambiente tumoral. O câncer de ovário é a causa mais comum de morte associada a câncer ginecológico e embora existam abordagens de tratamento, estudos adicionais são claramente necessários para entender mais satisfatoriamente o prognóstico e desenvolver opções terapêuticas mais eficazes. Entre as diversas abordagens de estudo, dados indicam cada vez mais que a progressão do câncer está associada a presença ou ausência de certos subtipos celulares no microambiente tumoral (TME) que promovem mecanismos como, por exemplo, escape tumoral e promoção de metástase, através da comunicação com as células neoplásicas. Tendo isso em vista, no presente projeto almeja-se caracterizar o microambiente de tumores de ovário baseado em assinaturas gênicas, e classificá-los em grupos de acordo com o perfil de TME e prognóstico. Em seguida, caracterizar a interação de miRNA e circRNA - identificados como marcadores importantes da comunicação do TME com o tumor - que estejam diferencialmente expressos entre os grupos, obter as vias biológicas importantes que estão relacionadas a eles e entender qual a associação entre a sobrevida e a expressão desses RNAs.

Identificação de potenciais alvos terapêuticos em câncer colorretal. O câncer colorretal é um dos carcinomas mais incidentes do mundo, sendo o quarto no mundo e o segundo no Brasil, segundo as estimativas mais recentes. Este câncer apresenta alta heterogeneidade, resultando em tumores com prognóstico e resposta ao tratamento variados. Pesquisas recentes têm sido realizadas com o objetivo de compreender melhor esta heterogeneidade, representada por subtipos moleculares. Cada um destes subtipos possui padrões de expressão, mutações e prognósticos distintos, possuindo, portanto, potencial para o desenvolvimento de estratégias de tratamento específicas. Com base nisto, o objetivo deste projeto é identificar, através de padrões de expressão dos subtipos moleculares, potenciais novos alvos terapêuticos subtipo-específicos. Para isto, os padrões de expressão gênica dos subtipos moleculares de câncer colorretal serão utilizados para a construção de redes de interação, sendo priorizados os genes de maior importância para a validação de drogas-alvo.

Avaliação do perfil epigenético e de miRNAs em melanomas com mutações em BRAF, NRAS, NF1 e triplo selvagem. O melanoma cutâneo é uma das principais causas de morte relacionadas ao câncer de pele. Esta neoplasia está diretamente relacionada à exposição à radiação ultravioleta, levando ao acúmulo de mutações, principalmente nos genes BRAF, RAS, NF1 e KIT, gerando subtipos tumorais distintos. O intenso infiltrado inflamatório encontrado no micro-ambiente tumoral de melanomas é acompanhado de diversos mecanismos de escape imune utilizado pelas células tumorais, que incluem a inibição de diferentes receptores e moléculas co-estimulatórias e inibitórias. Alterações no perfil epigenético e de miRNAs são frequentemente encontradas em diferentes tipos de câncer e consideradas como potenciais biomarcadores. Estas alterações também estão relacionadas com mecanismos de escape e modulação do sistema imune pelo tumor. Este projeto utilizará dados públicos de alta vazão de metiloma e de sequenciamento de pequenos RNAs de amostras depositadas no banco de dados do TCGA para relacionar as diferenças no perfil epigenético e de miRNAs entre os subtipos moleculares de melanoma cutâneo com características do perfil de infiltrado inflamatório. Estas informações contribuirão para melhor compreensão da interação entre o micro-ambiente tumoral e os diferentes subtipos moleculares de melanoma cutâneo,e poderão auxiliar no tratamento de diferentes melanomas.

Avaliação de lncRNAs como biomarcadores de prognóstico em melanoma metastático usando machine learning. O melanoma, apesar de representar aproximadamente 5% de incidência entre as neoplasias de pele, é a mais letal delas. Devido à sua alta capacidade metastática e alta resistência à terapia, a média de sobrevida dos pacientes com melanoma avançado é de aproximadamente um ano. Embora imunoterapias envolvendo bloqueadores de checkpoints imunes como o CTLA-4 e PD-1 tenham se mostrado promissoras, existe uma grande variação na resposta ao tratamento, principalmente envolvendo a heterogeneidade genômica e de infiltrados imunes em pacientes. Portanto, biomarcadores de prognóstico possuem um papel crítico no entendimento da progressão da doença e na otimização do tratamento e da sobrevida de pacientes. RNAs longos não codificantes (lncRNA) já foram descritos como biomarcadores de prognóstico de diversos tipos de câncer, incluindo melanomas cutâneos. Nesse sentido, nosso trabalho tem como objetivo investigar o papel dos lncRNAs como biomarcadores de prognóstico especificamente em pacientes de melanoma que sofreram metástase, e desenvolver um modelo de predição de sobrevida de pacientes baseado no perfil de expressão dos lncRNAs. Para isso, utilizaremos técnicas de machine learning (ML), como o uso de algoritmos de aprendizagem de máquina supervisionada, baseando-se nos dados clínico-patológicos e de expressão gênica de lncRNA de amostras de pacientes diagnosticados com melanoma metastático obtidos no banco de dados TCGA.

Caracterização do mecanismo molecular responsável pela superexpressão do gene FLT3 nas Leucemias Agudas. A superexpressão do gene FLT3 é uma alteração recorrente nas leucemias agudas (LAs) e que pode levar à ativação constitutiva de seu receptor tirosina quinase por um mecanismo independente de ligante, resultando em aumento da proliferação celular, redução da apoptose e inibição da diferenciação celular. Com o passar do tempo, muitos estudos associaram essa alteração à presença de mutações ativadoras em FLT3, sendo considerada a principal causa da desregulação transcricional deste gene. No entanto, muitos pacientes com superexpressão de FLT3 não apresentam essas mutações, sugerindo que existem outros mecanismos, ainda desconhecidos, responsáveis ​​por essa alteração. Nesse contexto, a integração de diversos dados ômicos tem possibilitado a identificação de regiões de enhancer associadas a alterações moleculares que levam à desregulação da expressão de diversos proto-oncogenes. Assim, nós hipotetizamos que o mecanismo de ativação por meio de enhancers neomórficos ou super-enhancers pode ser responsável pela superexpressão de FLT3 em uma fração dos casos de LA. Portanto, nosso objetivo é pesquisar novos mecanismos moleculares responsáveis ​​pela superexpressão do gene FLT3 em LAs.