Nouveau catalyseur chiral bio-sourcé de type [L-Pro2ZnCl2] à double activation catalytique

La famille des acides aminés constitue une ressource inépuisable de motifs organique richement fonctionnalisés aux applications multiples. Dans le cadre de ce projet, nous avons souhaité utiliser le motif Proline comme base pour le développement d'un nouveau type de catalyseur bifonctionnel pour la synthèse asymétrique.

Si les propriétés en tant qu'organocatalyseur de la proline sont connue depuis une dizaine d'années pour l'activation sous forme d'imminium pour les cétones conjuguées ou sous forme d'énamines pour les cétones énolisables, les propriétés catalytiques des acides aminés sont essentiellement reliées aux propriétés nucléophiles de leur partie amine primaire ou secondaire (Proline) et à leur fonction acide carboxyliques qui permettent d'engager une stabilisation des état de transition catalytique via une liaison hydrogène.

Dans le cadre de ce projet, nous avons envisagé conférer des propriétés acides de Lewis à cette fonction acide carboxylique en introduisant un atome métallique en lieu et place de l'hydrogène acide de la Proline. Des travaux similaires ayant déjà été entreprit dans la littérature.[1]

L'originalité de notre approche repose sur la possibilité de varier aisément la nature du métal via l'introduction de différents acides de Lewis par simple mélange avec la Proline. Notre méthodologie suivant une approche combinatoire a tout d'abord été évaluée dans le cadre de la réaction d'aldolisation asymétrique directe.

Aldolisation asymétrique directe catalysée par la Proline en présence de différents acide de Lewis.

Après variation de l'acide de Lewis les résultats suivants ont été obtenus :

Les meilleurs résultats ont été observés avec les métaux du groupe 12 (Zn(II), Cd(II), Hg(II)).

Pour des raison écotoxicologiques, notre choix s'est porté vers l'optimisation du catalyseur à base de Zn(II). Les résultats sont les suivants :

Dans les meilleures conditions (Proline 20%, ZnCl2 10%), ce nouveau catalyseur présente la structure suivante, décrite précédemment par Lutz et Bakker[2] :

[1] a) Darbre, T.; Machuqueiro, M. Chem. Commun. 2003, 1090-1091; b) Kofoed, J.; Machuqueiro, M.; Reymond, J-L.; Darbre, T. Chem. Commun. 2004, 1540-1541 ; c) Kofoed, J.; Darbre, T.; Reymond, J-L. Chem. Commun. 2006, 1482-1484; d) Fernandez-Lopez, R. ; Kofoed, J. ; Machuqueiro, M. ; Darbre, T. Eur. J. Org. Chem. 2005, 5268-5276; e) Kofoed, J.; Reymond, J.-L.; Darbre, T. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1850-1855; f) Paradowska, J.; Stodulski, M.; Mlynarski, J. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 1041-1046. g) Akagawa, K.; Sakamoto, S.; Kudo, K. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 8185-8187. h) Nakagawa, M.; Nakao, H.; Watanabe, K-I. Chem. Lett. 1985, 391-394. For a review see: i) Paradowska, J.; Stodulski, M.; Mlynarski, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2-12.

[2] Lutz, M., Bakker, R. Acta Cryst. Section C 2003, 59, 18-20.