Era hijo de Sexto Quintilio, quien militó en el bando republicano durante la segunda guerra civil. Sexto sobrevivió a la derrota y se desconoce si estuvo implicado en el asesinato de Julio César, para terminar suicidándose tras la batalla de Filipos. Varo debió su ascenso al favor de César Augusto, del cual se mostró partidario muy pronto, reforzando los lazos mediante su matrimonio con la hija de Agripa, Vipsania, que a su vez, era nieta del emperador. Así consiguió la amistad del propio Augusto y de su suegro Agripa, siendo Varo el encargado de leer el elogio fúnebre de este.

Fue elegido cónsul en el año 13 a. C. junto con el futuro emperador Tiberio,​ para ser nombrado después procónsul en África y legado propretor en Siria. En Judea sofocó duramente el levantamiento judío tras la muerte de Herodes I el Grande, consiguiendo una importante fortuna personal. Un historiador antiguo resumió su etapa de gobierno en Siria diciendo "Llegó pobre a una provincia rica y salió rico dejando una provincia pobre".

Augusto lo envió en el año 9 como legado a la provincia de Germania Magna, zona que había sido añadida al imperio tras las incursiones de Druso primero y de Tiberio después, aunque esa dominación era más nominal que real y Varo debía afianzar el dominio romano y recaudar impuestos. Sin embargo, su extrema codicia, su falta de sensibilidad y el uso de métodos de romanización demasiado expeditivos le hicieron incurrir en diversos errores de gobierno, que le llevaron finalmente a provocar el descontento general y a convertirse en una figura muy impopular entre la población germana. Dión Casio señalaba que un jefe germano, que había participado en otra rebelión anterior, ya había dicho "Vosotros los romanos os buscáis los problemas solos. No enviáis perros y pastores para vigilar vuestros rebaños, sino que colocáis lobos hambrientos".

El ejército que guarnecía la región de Westfalia fue atacado por el caudillo Arminio al frente de una confederación de tribus de queruscos aliada a sus vecinos cuados. Los maroboduos y los marcomanos permanecieron neutrales. Varo se internó imprudentemente en territorio hostil engañado por Arminio, con tres legiones, la XVII, XVIII y XIX, tres alas de caballería y seis cohortes.²​ Lo que ocurrió a continuación es una simple conjetura. Lo cierto es que las tres legiones fueron masacradas, probablemente en septiembre de 9 d.C., tras una sangrienta emboscada en el bosque de Teutoburgo. Recientes investigaciones arqueológicas dirigidas por W. Schluter sitúan el emplazamiento del combate en Kalkriese, en las faldas de los montes Wiehen, al norte de Osnabrück, a unos 45 km del monumento que los nacionalistas alemanes erigieron en el siglo XIX como conmemoración de la victoria germana.

Las pérdidas estimadas en el ejército romano se acercaron a los 30 000 muertos. Varo, herido en la batalla, se supone que ante el riesgo de caer en manos del enemigo, y siguiendo la tradición familiar de su padre y de su abuelo, optó por suicidarse. Su cabeza fue remitida como trofeo de guerra a Marbod, rey de los marcomanos, pero este, temiendo la ira romana, la envió a Roma donde fue finalmente enterrada en el panteón familiar. La mayoría de los oficiales romanos de alto rango fueron llevados a las arboledas sagradas, donde los germanos los ejecutaron tras someterlos a horribles torturas. Pocos años después las legiones consiguieron alcanzar el fatídico bosque de Teutoburgo al mando de Germánico. Tácito describe lo que encontraron: