La costa Caribe de Nicaragua fue descubierta en 1502 por Cristóbal Colón durante su cuarto viaje, al doblar un cabo al que llamó Cabo Gracias a Dios. Sin embargo, la verdadera incursión conquistadora comenzó por el Pacífico. En 1522, los españoles Gil González Dávila y Andrés Niño emprendieron una expedición terrestre desde Panamá, convirtiéndose en los primeros europeos en explorar el interior del actual territorio nicaragüense.
Durante esta expedición, González Dávila entró en contacto con importantes caciques indígenas, como Nicoya y Nicaragua. A pesar de que inicialmente hubo cierto intercambio pacífico, pronto comenzó el proceso de conquista, marcado por la imposición de la religión católica, el sistema de encomiendas y la apropiación de tierras y riquezas por parte de los españoles.
En 1524, el conquistador Francisco Hernández de Córdoba fundó las primeras ciudades coloniales: Granada, a orillas del lago Cocibolca, y León, cerca del lago Xolotlán. Estas ciudades se convirtieron en los principales centros administrativos, comerciales y religiosos del dominio español en Nicaragua.
La conquista tuvo consecuencias devastadoras para la población indígena. Se estima que, antes de la llegada española, vivían unos 600,000 indígenas en el territorio. Sin embargo, en menos de 40 años, la cifra descendió drásticamente a unos 24,000, debido a enfermedades, trabajos forzados, guerras y la brutalidad del sistema colonial.
La colonización también trajo consigo la evangelización, dirigida por misioneros que impusieron la fe católica sobre las creencias indígenas. Además, el uso del idioma español, la arquitectura colonial, la organización política y económica impuesta marcaron el inicio de una profunda transformación cultural.