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Supplementary material 8.不孕症的簡介與治療

陳瓏仁醫師 婦產科專科醫師

一、不孕症的定義

在正常性生活之下且沒有任何避孕措施，一年以上仍然沒有懷孕，就稱之為不孕。不孕症之中，從未懷孕過者，稱之為原發性不孕症，曾經懷孕過卻因某些因素而無法再懷孕，稱之為次發性不孕症。不論何種因素造成不孕症，皆須接受完整評估並找出原因，才有機會接受適當治療。

二、不孕症的原因

不孕症的對象來源，約40%是單純男方異常、約40%是單純女方異常、其餘則是雙方皆有異常。故一旦出現不孕症，男女雙方皆需接受適當的檢查。此外，約有5-10%的不孕症夫婦，在接受過適當檢查之後，在現代醫學技術下，依舊無法知道原因。

三、男性不孕症的原因、檢查、與治療

造成男性不孕症的原因，可概略分為以下幾點：

1、精液異常：精子數目過少、形態異常、或活動力不足。

2、睪丸製造精子障礙：包括先天性異常、染色體異常、荷爾蒙異常、感染性疾病、精索靜脈曲張、慢性疾病、外傷、環境毒素、睪丸腫瘤、藥物影響…等病因。

3、精子運輸系統異常：包括先天性無輸精管症、或後天輸精管阻塞。

4、性功能障礙：如陽萎、早洩或無法射精、尿道下裂等。

男方的因素，精液分析（semen analysis）是第一步也是最關鍵的檢查，依據精子密度（sperm concentration）、精子活動力（sperm total motility）、及精子型態（sperm morphology）這三項因子作為判斷依據。

藉由抽血，可進行染色體或其他遺傳性異常之檢查，以判斷是否有男性之染色體（例如：平衡性轉位、鑲嵌型染色體異常）或其他遺傳性異常導致不孕。

若診斷為男性因素之不孕症，則必須接受泌尿科醫師進一步之診療與檢查，以問診、身體檢查、超音波檢查、抽血檢驗、精液進一步分析…等方式確定病因，並接受適當治療與追蹤、或是以取精的方式，取得正常精子，以治療男性因素之不孕症。

四、女性不孕症的原因

造成女性不孕症的原因，可概略分為以下幾點：

1、排卵功能異常、荷爾蒙失調、卵巢提早衰竭…等。

2、子宮頸黏液分泌異常，使精子無法順利進入子宮腔內。

3、子宮腔結構異常，子宮內膜過薄或沾黏、或功能異常。

4、輸卵管因發炎或感染，造成沾黏、扭曲、或阻塞。

5、腹腔內其他因素（如：子宮內膜異位症、骨盆腔沾黏、卵巢沾黏…等）。

五、女性不孕症的檢查

1、基礎體溫（basal body temperature）測定：

基礎體溫的測量，能提供是否正常排卵、以及是否有黃體期過短或不足等訊息。若為黃體期過短或不足，縱使正常受精，亦可能因為胚胎著床尚未穩固即月經來潮而流產。2、內診（骨盆腔檢查, pelvic examination）及披衣菌檢查（Chlamydia DNA examination）：

2、內診（骨盆腔檢查）能評估女性外生殖器、陰道、子宮頸是否有可視異常，及子宮或子宮附屬器是否有沾黏或其他明顯腫瘤。

披衣菌是女性生殖系統感染中，最常見的病原體。女性生殖系統的披衣菌感染，有可能造成如陰道感染、子宮頸發炎、骨盆腔發炎（pelvic inflammatory disease, PID）、輸卵管發炎、沾黏、阻塞及水腫、骨盆腔慢性疼痛、甚至造成不孕。女性生殖系統持續性披衣菌感染，會降低懷孕成功率，故必須積極治療。披衣菌通常藉由性行為傳染，所以一旦檢驗出此感染，夫妻雙方皆須接受治療。

3、經陰道超音波檢查（transvaginal sonography, TVS）：

生殖器官解剖構造異常，也是女性不孕症必須檢查與排除的項目。經陰道超音波檢查可檢查如：子宮肌瘤、子宮內膜瘜肉、其他子宮腫瘤、卵巢腫瘤等病灶，並可追蹤子宮內膜狀況、與濾泡成長狀況等重要資訊。

4、抗精蟲抗體檢查（antisperm Ab）：

抗精蟲抗體在男女體內都可能出現，一旦出現，會減緩精蟲的活動力，或造成精蟲聚集，進而影響受精。

男性可能因為睪丸創傷、輸精管手術、副睪手術或感染，造成血液睪丸屏障遭受破壞，進而產生對抗精蟲的抗體。女性抗精蟲抗體的產生原因則不明。

治療上，依據精蟲抗體量程度不同，有不同治療方式。（1） 精蟲抗體量> 30 %，建議可先嘗試人工受精（intrauterine injection, IUI），如果失敗多次，建議改採試管嬰兒療程（in vitro fertilization, IVF）；（2） 精蟲抗體量> 50 %，直接採用試管嬰兒療程；（3） 精蟲抗體量> 80 %，採用試管嬰兒療程合併卵細胞質內單一精蟲顯微注射術（in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection, IVF-ICSI）。

5、子宮輸卵管攝影（hysterosalpingography, HSG）：

子宮輸卵管攝影是檢查子宮腔形狀是否正常、與雙側輸卵管是否暢通的常用方法。檢查方法是將顯影劑注射入子宮腔內，在X光攝影下，了解子宮是否有先天畸形、子宮腔是否有沾黏或因腫瘤擠壓變形、及輸卵管是否有病變、阻塞或積水等狀況。此外，雙側輸卵管若有輕微阻塞，亦有可能在此檢查之下，因顯影劑注射入子宮腔內所產生的壓力，將輕微阻塞打通。然而，此檢查亦有所限制，只能判斷結構上是否異常，無法做功能上的判讀。所以縱然檢查下發現輸卵管暢通，仍有可能因先前感染或發炎等狀況，輸卵管之纖毛受損無法正常擺動，造成卵子無法正常進入輸卵管內受精。

6、血液荷爾蒙分析（hormonal study）：

(1) 抗穆勒氏管荷爾蒙（AMH, anti-Müllerian hormone）：一種醣蛋白，其濃度不隨月經週期而變化。在女性體內，於胚胎時期完全不會表現，自出生後由女性卵巢中小濾泡細胞微量分泌，至青春期性成熟時分泌量最高。此荷爾蒙對濾泡成熟及排卵有調控的功能，臨床上可用來預測女性卵巢卵子庫存量，其數值與濾泡存量成正比。

(2) 促濾泡成熟激素（FSH）、黃體激素（LH）、雌二醇（Estradiol, E2）、黃體素（Progesterone, P4）、雄性激素（testosterone）：隨月經週期而變化，一般第一次篩檢在月經第三天左右，用以判斷卵巢功能是否正常。

(3) 甲狀腺刺激素（TSH）、泌乳激素（prolactin）：甲狀腺功能異常、泌乳激素過高等狀況，都可能導致女性排卵異常，上述檢查可篩檢此類異常。更重要的是，必須找出導致此類異常的病因並加以治療。

(4) 腎上腺皮質醇（cortisol）、17-氫氧黃體酯醇（17-hydroxyprogesterone, 17-OHP）：17-氫氧黃體酯醇是腎上腺皮質醇的前驅物，女性體內21-hydroxylase缺乏，會導致17-氫氧黃體酯醇無法代謝成腎上腺皮質醇，造成女性先天性腎上腺皮質增生症（congenital adrenal hyperplasia, CAH），或導致女性多毛症與不孕症。

(5) 血糖、胰島素（insulin）、與糖化血色素：多囊性卵巢等排卵異常之女性，常伴隨體內胰島素阻抗性高，造成體內血糖值、胰島素、與糖化血色素等數值偏高。

7、內視鏡檢查（endoscopic examination）

子宮鏡（hysteroscopic examination）是以內視鏡置入子宮腔內檢查，藉由內視鏡鏡頭傳輸之影像，直接目視觀察子宮腔內之病變，使用時機在於懷疑有子宮內沾黏、子宮內膜瘜肉、子宮內腫瘤壓迫等狀況。此外，也可使用治療用子宮鏡，在檢查同時切除子宮內膜瘜肉、黏膜下肌瘤，或切開子宮腔內之沾黏。

腹腔鏡檢查（laparoscopic examination）是以內視鏡置入腹腔內檢查，藉由內視鏡鏡頭傳輸之影像，直接目視觀察子宮、卵巢、輸卵管等器官，以及腹腔內之病變，判斷是否有子宮內膜異位症、子宮肌瘤、子宮畸形、骨盆腔沾黏、輸卵管沾黏、扭曲、水腫、或其他造成卵子無法正常進入子宮腔之原因。腹腔鏡檢查同時，也可由子宮頸向子宮注入染料（chromotubation），觀察染料是否由雙側輸卵管繖部（fimbria）流出，藉以判斷輸卵管是否暢通。

8、染色體或其他遺傳性異常之檢查

藉由抽血，可進行染色體或其他遺傳性異常之檢查，以判斷是否有女之染色體（例如：平衡性轉位、鑲嵌型染色體異常）或其他遺傳性異常導致不孕。針對特殊遺傳性疾病，則必須利用基因檢查、粒線體檢查等方式，找出病灶之位置。

若為以上異常之治療，須先接受試管嬰兒療程，待胚胎發育到第5天（囊胚期）時進行胚胎切片，利用胚胎著床前染色體篩檢（preimplantation genetic screening, PGS）或胚胎著床前基因診斷（preimplantation genetic diagnosis, PGD），排除胎兒帶有明顯之染色體異常、與嚴重或致命性遺傳疾病，並選擇檢查正常的胚胎進行胚胎植入。

六、不孕症的治療

不孕症的治療，依據不孕症的病因，而有不同的人工輔助生殖（assisted reproductive technology, ART）方式。以下簡介常見的治療方式。

1、口服排卵藥

口服排卵藥是最簡單的治療方式，藉由口服藥物刺激濾泡發育，並自行排卵，利用經陰道超音波測量濾泡數目及大小，搭配基礎體溫測量或排卵試紙使用，進而預測排卵日，並在適當的日子行房，進而增加懷孕率。

此方式適用於夫妻雙方檢查無明顯異常，但太太有排卵異常的狀態。

2、人工受精（intrauterine injection, IUI）療程

人工授精療程，基本上一定要滿足先生精蟲檢查正常、以及太太最少一邊輸卵管正常通暢的條件。

人工授精療程，是以注射型藥物刺激濾泡發育，待濾泡成熟（大小約16-18 mm）、及子宮內膜厚度至少達8 mm以上，則施打破卵藥物，並在適當時機請先生取精。先生之新鮮精液經過處理後，將精蟲直接注射進太太子宮腔中，待精蟲與卵子自然結合成胚胎並著床。

一般而言，人工授精的平均成功率約20 %。

3、試管嬰兒（in vitro fertilization, IVF）療程

試管嬰兒療程，是以注射型藥物刺激濾泡發育，待濾泡成熟（大小約16-18 mm）後，施打破卵針，並排定時間進行取卵手術（transvaginal oocyte retrieval, TVOR），先生並於太太取卵當日，同步取精，精液經處理後，與卵子在體外結合，受精之胚胎在體外培養3天（8細胞期eight-cell phase）至5天（囊胚期blastocyst phase）。若太太子宮內膜厚度至少達8 mm以上，且荷爾蒙數值也合乎標準，則可在新鮮胚胎第3至5天時進行胚胎植入（embryo transfer, ET），稱之為新鮮週期植入；若太太子宮內膜厚度不足、荷爾蒙數值不合標準、或有其他考量，將胚胎冷凍，待未來適當時機解凍後再行植入，稱之為解凍週期植入。目前胚胎冷凍技術已成熟，新鮮週期植入與解凍週期植入的懷孕率差異不大。

試管嬰兒療程平均懷孕率約50-60 %。若女性嘗試自然懷孕多次失敗、三次以上人工授精療程失敗、女性大於34歲且兩次人工授精療程失敗、女性大於38歲且一次人工授精療程失敗、或高齡求診者，皆建議接受試管嬰兒療程以提高懷孕率。高齡婦女因卵巢功能不佳、濾泡存量低且對藥物刺激反應差，建議應跳過人工授精療程，直接進入試管嬰兒療程。此外，先生無精症但經切片證實有精蟲、性交困難、射精困難、勃起困難等狀況，也必須借助試管嬰兒才能成功懷孕。

4、試管嬰兒療程合併卵細胞質內單精蟲顯微注射術（in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection, IVF-ICSI）

試管嬰兒療程合併卵細胞質內單一精蟲顯微注射術，是在試管嬰兒療程中，卵子與精蟲結合的步驟，直接將精蟲注入卵子細胞，以提高受精機率。此技術適用於男性無精症而必須由睪丸或副睪取精、精蟲數目過少（oligospermia）、精蟲活動力不佳（asthenospermia）、精蟲冷凍後之解凍、精蟲型態異常（teratospermia）、精蟲黏稠度高及穿透力差、重度抗精蟲抗體、卵子透明帶過厚、受精率極差之不明原因不受精患者、冷凍並解凍後之卵子、體外催熟的卵子、及接受PGD/PGS而為避免胚胎檢體受到胚胎外其他精蟲干擾檢查的準確性…等狀態。

5、試管嬰兒療程（in vitro fertilization, IVF）合併胚胎著床前染色體篩檢（preimplantation genetic screening, PGS）或胚胎著床前基因診斷（preimplantation genetic diagnosis, PGD）

胚胎著床前染色體篩檢（Preimplantation Genetic Screening, PGS），是利用試管嬰兒療程後，待胚胎發育至第5天（囊胚期）時進行胚胎切片，將切片之胚胎細胞進行DNA擴增，利用次世代定序進行全基因組快速定序，檢測胚胎之染色體數目或結構是否正常，並選擇無異常之胚胎植入，增加懷孕率。適用對象為習慣性流產、具家族染色體異常病史、多次試管嬰兒療程失敗、或高齡婦女等胚胎染色體異常機率較高者。

胚胎著床前基因診斷（preimplantation genetic diagnosis, PGD），一樣利用試管嬰兒療程後進行胚胎切片、DNA擴增等技術，針對具有家族性遺傳疾病、基因異常者，利用客製化探針，偵測胚胎是否帶有遺傳性疾病之基因，並選擇無異常之胚胎植入，增加懷孕率。

七、影響不孕症治療成效的因素

除了母體年紀、及胚胎與子宮型態是否正常之外，子宮腔內提供胚胎著床、生長、發育的環境，也是關鍵的因素。

1. 適當的不孕症評估：

適當的不孕症評估，才能有效找出不孕的原因，對症治療。因此夫妻雙方皆接受適當的不孕症評估，是不孕症治療的第一步。

2. 良好的精、卵品質：

沒有良好的精、卵品質，直接影響的就是受孕與胚胎正常著床發育的機會。

維持良好的生活習慣，有助於增進精、卵品質，因此需避免煙、酒、藥物等的濫用，適當調適工作、情緒、及減少壓力，均衡攝取營養，保持理想體重，避免過胖或過瘦。

女方的卵子數量與品質，與年齡習習相關，若有生兒育女的計劃，應及早規劃，避免因卵巢衰老導致卵子數目減少與染色體異常機會增加。

假如因為夫妻之中有染色體或基因異常造成不孕，則必須接受試管嬰兒療程，配合胚胎著床前染色體篩檢或基因診斷，選取無異常之胚胎植入，增加懷孕率。

3. 維持良好的胚胎受精、著床、與發育之環境

單一性伴侶、與維持正確適當的會陰部清潔習慣，能減少女性生殖系統感染、甚至造成骨盆腔發炎的機會；有子宮內膜異位症，或卵巢腫瘤的女性，亦應接受適當評估與治療，減少因骨盆腔器官沾黏導致的不孕。

女性若有子宮內膜瘜肉、或黏膜下肌瘤，經檢查後排除其他原因導致之不孕，則建議接受子宮鏡手術切除腫瘤，增加胚胎正常著床機率。

除了母體年紀、及胚胎與子宮型態是否正常之外，子宮腔內提供胚胎著床、生長、發育的環境，也是關鍵的因素。

未有生育計劃的女性，應適當避孕，減少因流產或子宮手術造成子宮內膜受損與子宮腔沾黏的機會。

子宮內膜厚度過薄，胚胎著床不易。依據研究與臨床經驗，子宮內膜厚度至少需達到8 mm，才能使受精卵穩定著床，子宮內膜厚度若小於6 mm，則必然無法懷孕。若接受試管嬰兒療程，須待子宮內膜厚度足夠再行植入，才有著床的機會。

此外，自體免疫疾病或新陳代謝疾病未適當控制，會造成子宮血管品質不佳與血液灌流不足、子宮腔內慢性發炎、與血栓形成機會高等問題，同樣造成胚胎著床不易與血液供應不足等影響。母體紅斑性狼瘡、或自體免疫性甲狀腺功能異常，其抗體能通過胎盤攻擊胎兒，造成胎兒房室傳導阻滯或甲狀腺功能異常等問題。

妊娠中、後期的子宮異常收縮、妊娠高血壓或子癲前症、或上述提到的其他狀況，同樣影響胎兒與母體之健康。如何提供並維持一個良好的子宮腔環境，左右了母體與出生胎兒的健康。

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