Glucose-model

In dit gedeelte bespreken we een aantal modellen betreffende de regeling van het glucoseniveau in het bloed.

De eerste modellen hebben betrekking op de regeling hiervan bij gezonde personen. Daarna behandelen we een model voor personen met diabetes.

De doelstelling van dit gedeelte is om te laten zien hoe modelvorming kan plaatsvinden, en hoe deze gebruikt zou kunnen worden. Voor het opstellen van goede modellen is een goede inhoudelijke expertise nodig. De informatie waarop de modellen gebaseerd zijn, is voornamelijk afkomstig uit de sterk vereenvoudigde informatie op het internet; inhoudelijke toetsing door een medisch/biologisch expert heeft niet plaatsgevonden.

Belangrijk: de modellen die hier gebruikt worden zijn alleen bedoeld om het principe van modellering te illustreren. Deze modellen zijn een sterke vereenvoudiging van de realiteit, zijn niet gecontroleerd op hun medische correctheid, en zijn niet bedoeld voor medisch gebruik.

Beschrijving van de regeling van het glucoseniveau

Voor het eerste model gaan we uit van een eenvoudige beschrijving van de regeling van het glucoseniveau bij gezonde personen. Deze omzetting wordt beschreven in de volgende tekst uit Wikipedia:

De bloedglucosespiegel varieert over de dag. Vlak voor het eten zal deze wat lager zijn dan zo'n anderhalf uur na de maaltijd. Dit komt doordat er glucose uit het voedsel in het bloed komt. Alle cellen in het menselijk lichaam gebruiken glucose als energiebron.

Het hormoon insuline, geproduceerd door de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier, stimuleert de opname van glucose in de cellen zodat de bloedglucosespiegel niet te hoog wordt. Verder zorgt insuline ervoor dat glucose dat teveel is in het bloed, in lever- en spiercellen omgezet wordt in glycogeen, zodat de bloedglucosespiegel zo weinig mogelijk schommelt. Het glycogeen wordt opgeslagen in die cellen, zodat het weer omgezet kan worden in glucose wanneer er een tekort is aan glucose in het bloed (glycogenolyse). Dat gebeurt onder andere onder invloed van de hormonen glucagon (ook geproduceerd door de eilandjes van Langerhans) en adrenaline. Ook kan het lichaam indien er te weinig glucose is, glucose maken via de gluconeogenese.

Op basis van deze beschijving maken we eerst een conceptueel model. Vervolgens proberen we dit conceptuele model te kwantificeren, en om te zetten in een model waaraan we kunnen rekenen (simuleren). Door middel van simulaties moeten we het model eerst valideren, door het gesimuleerde gedrag onder verschillende omstandigheden te vergelijken met het gedrag in de praktijk. Mogelijk moeten we op basis van deze validatie onderdelen van het model herzien.

Een conceptueel model

De eerste stap is het maken van een conceptueel model. Het resultaat is weergegeven in de bijgaande figuur. (Door deze aan te klikken krijg je een grotere versie.)

Dit model is gebaseerd op de volgende elementen:

1. Centraal staat de concentratie van glucose in het bloed. (Omdat de hoeveelheid bloed constant is, gebruiken we soms deze concentratie en de hoeveelheid glucose in het bloed door elkaar.)
2. Glucose in het bloed kan omgezet worden in het glucose-polymeer glycogeen; dit gebeurt in de lever en in de spieren, onder invloed van het hormoon insuline, waarbij dit glycogeen in de lever en in de spieren opgeslagen wordt.
3. De omgekeerde reactie, de omzetting van glycogeen in glucose, vindt in de lever plaats onder invloed van het hormoon glucagon, waarbij deze glucose in het bloed vrijkomt.
4. (In het model gaan we er vanuit dat er altijd voldoende glycogeen is; de verhouding tussen de hoeveelheid glucose in het bloed (typisch, ca. 5 gram; fluctuerend van 3,3-7 gram) en de hoeveelheid glycogeen in de lever (typisch, ca. 100-120 gram; daarnaast 1-2% van het spiergewicht.) is vrij groot, en voldoende voor een aantal uren normaal verbruik. Echter, bij een langdurige inspanning zoals een marathon kan de voorraad glycogeen opraken, en slaat de “man met de hamer” toe.)
5. Wanneer er een teveel aan glucose in het bloed is, wordt er insuline vrijgemaakt (vanuit de alvleeslier).
6. Insuline verdwijnt uit het bloed, door afbraak.
7. Wanneer er een tekort aan glucose in het bloed is, wordt er glucagon vrijgemaakt (vanuit de alvleesklier).
8. Glucagon verdwijnt uit het bloed, door afbraak
9. De hoeveelheid glucose in het bloed neemt toe door de inname van voedsel (koolhydraten).
10. De hoeveelheid glucose in het bloed neemt af door fysieke inspanning

Enkele aspecten we in dit sterk vereenvoudigde model buiten beschouwing laten:

• glucose in het bloed wordt ook in "normale toestand" door het lichaam verbruikt; een van de zware gebruikers van glucose zijn de hersenen.

Naar een kwantitatief model

Het bovenstaande model is kwalitatief; wij willen graag een kwantitatief model waarmee we kunnen rekenen en simuleren. De gegevens voor een kwantitatief model zijn veel moeilijker te vinden dan de bovenstaande kwalitatieve gegevens. Echter, het maken van zo’n kwantitatief model geeft je wel richting bij je onderzoek – zowel onderzoek van de bestaande literatuur, eventueel op internet, als onderzoek in de praktijk.

In een aantal van de gevallen maken we aannames om het model te vereenvoudigen, of omdat we nog onvoldoende gegevens hebben. Deze aannames moeten we toetsen aan de werkelijkheid; in eerste instantie toetsen we deze aan de bestaande literatuur.

We proberen hieronder een eerste kwantitatief model te maken, met daarbij een redelijk groot aantal aannames – die we in het vervolg verder moeten onderzoeken.

1. De hoeveelheid glucose, glucoseAmount, verandert volgens

glucoseAmount (t) = glucoseAmount (t-deltaT)

+ carbhydr (t-deltaT)*deltaT

+ mono(t-deltaT)*deltaT

- activity (t-deltaT)*deltaT

- poly (t-deltaT)*deltaT

2. De omzetting van glucose in de polymeer glycogeen hangt af van de hoeveelheid (concentratie) insuline; we nemen aan dat deze bovendien afhangt van de hoeveelheid glucose. We nemen bovendien aan dat er in beide gevallen sprake is van een lineaire afhankelijkheid; de factor Kpoly geeft de grootte van deze lineaire afhankelijkheid.

poly (t) = insulinAmount (t)*glucoseAmount (t) * Kpoly

3. De omgekeerde omzetting hangt af van de hoeveelheid (concentratie) glucagon. We nemen aan dat er voldoende glycogeen beschikbaar is. Verder nemen we aan dat er sprake is van een lineaire afhankelijkheid, met Kmono als factor:

mono (t) = glucagonAmount (t)*Kmono

4. We nemen aan dat de hoeveelheid insuline die vrijkomt, evenredig is met het verschil tussen de balanswaarde voor glucose (glucoseTarget) en de actuele waarde. Bovendien nemen we aan dat er voldoende insuline beschikbaar is. (In werkelijkheid verloopt het vrijkomen van insuline veel complexer; zie onder andere http://en.wikipedia.org/wiki/Insulin_release_oscillations.)

De hoeveelheid insuline die vrijkomt per tijdseenheid is aan een maximum gebonden; bovendien is er een minimum (nl. 0).

insulingGain (t) = Kinsgain * max (0,

min (insulinMax, glucoseAmount-glucoseTarget))

5. De afbraak van insuline is afhankelijk van de hoeveelheid; de haldwaardetijd is ca 4-6 minuten

6. Voor glucagon maken we vergelijkbare aannames. (In werkelijkheid kan er verschil zijn tussen de manier waarop deze beide hormonen vrijkomen; het is ook niet gezegd dat de balanswaarde voor beide gelijk is.)

glucagonGain (t) = Kglugain * max(0,

min (glucagonMax, glucoseTarget-glucoseAmount))

7. De afbraak van glucagon is afhankelijk van de hoeveelheid; de halfwaardetijd is 5-10 minuten (volgens anderen 3-6 minuten?).

8. Voedsel laten we in eerste instantie buiten beschouwing; deze zullen we later in een apart kolom handmatig invoeren.

9. Fysieke activiteit laten we in eerste instantie buiten beschouwing; later voeren we deze handmatig in.

http://en.wikipedia.org/wiki/Blood_sugar

http://en.wikipedia.org/wiki/Glycogen

Meestal wordt de concentratie van glucose gebruikt, bijvoorbeeld bij een glucose monitor; deze wordt uitgedrukt in mmol/l.

Aanvullingen en verbeteringen:

• de eenheden van het model moeten aangepast worden aan de gebruikelijke; onder andere de concentratie van glucose in mmol/l.
• De afbraak van glucagon en insuline moet aangepast worden aan de werkelijke waarden van 4-6 minuten.
• Zijn er andere waarden die uit grafieken e.d. afgeleid kunnen worden?
• Ook in de stationaire toestand wordt glucose gebruikt; volgens een van mijn berekeningen zou dat ca. … gram/uur moeten zijn. (Gebaseerd op een totaal energieverbruik van 100W, de energie-inhoud van glucose, en het rendement van glucose.)

Een volgend model is dat van een diabetes-patient, waarbij er geen insuline aangemaakt wordt. (Hoe zit dat overigens met glucagon, bij diabetespatienten?)

NB: diabetespatienten hebben meestal ook een spuit met glucagon voor noodgevallen; in de meeste gevallen is het glucose-niveau wel omhoog te krijgen door het innemen van glucose, maar in sommige gevallen, bijvoorbeeld bij bewusteloosheid, is dat niet mogelijk.

Aanvullende opmerkingen:

• Glucagon en insuline zijn niet zelf bij de reacties betrokken van de omzetting van glucose in glucogeen en omgekeerd; zij fungeren voornamelijk als "boodschapper' om het mechanisme in te schakelen, via de bijbehorende receptoren.