Em janeiro de 1974 a Companhia B. F. Goodrich notificou ao Instituto Nacional para Segurança Ocupacional e Saúde (NIOSH/CDC) dos Estados Unidos da América (EUA) a ocorrência, a contar de 1967, de 4 casos de angiossarcoma de fígado (ASF), entre os 500 operários que trabalharam por um longo período numa fábrica de cloreto de polivinila, localizada em Louisville, Kentucky, EUA.

Embora tenham ocorrido somente 4 casos em um período de 10 anos (1964-1974), o ASF é um tipo de tumor tão raro, que se estabeleceu uma forte suspeita de associação causal entre esse agravo e a exposição ao ambiente de trabalho. Foi estimada, então, a incidência esperada de ASF na população geral, a partir dos dados do Terceiro Inquérito Nacional de Câncer, realizado pelo Instituto Nacional de Câncer (1969-1971), que indicou a ocorrência de um total anual de aproximadamente 27 casos deste tipo de tumor na população dos EUA.

Duas medidas de associação comumente utilizadas em epidemiologia aplicada à saúde ocupacional são: a Razão de Mortalidade Padronizada (SMR) e a Razão de Mortalidade Proporcional (PMR). Tal qual o risco relativo (RR) e o “odds ratio” (OR), a SMR e a PMR são razões nas quais o valor obtido em determinado estudo ou população índice é dividido pelo valor encontrado numa comparação ou em determinada população de referência. Neste contexto, o valor obtido numa população em estudo é considerado o “valor observado”, enquanto que o valor encontra do na população de referência é considerado o “valor esperado”. Portanto, todas as 4 medidas de associação podem ser pensadas como “observado divido pelo esperado” ou “O/E”.

De modo prático a SMR pode também ser calculada como O/E, onde temos que O = número de óbitos observados na população em estudo, e E = número de óbitos que se espera tenham ocorrido na população de referência, baseado nas taxas de mortalidade para esta mesma população de referência. Alguns preferem expressar a SMR pela multiplicação da razão por 100, mas nós não o faremos assim neste exercício. A SMR é usualmente ajustada por idade.

Questão 1 - Calcule o número esperado de óbitos por ASF e a SMR entre trabalhadores expostos a período prolongado de trabalho, nesta fábrica de PVC polimerizado, nos últimos 10 anos, pressupondo como de 200 milhões de habitantes a população dos EUA, e o tempo de observação de 10 anos, durante os quais estes trabalhadores estiveram sob risco de desenvolver câncer.

número esperado = (taxa na população de referência) x (população em estudo) x (anos de observação)

número esperado =

SMR =

Em poucos dias foram obtidas informações adicionais que fortaleceram a hipótese da associação entre exposição ao cloreto de vinila e o desenvolvimento de ASF. Primeiramente, um estudo realizado na Itália demonstrou que ratos expostos por período prolongado a vapores de monômero de cloreto de vinila (MCV), em concentrações semelhantes às observadas em locais de trabalho, desenvolveram não só o ASF mas também angiossarcomas em outros órgãos, assim como outros tipos de tumores malignos em pulmões e rins.

Uma revisão clínica e anatomopatológica detalhada dos 4 casos relatados de ASF mostrou que todos eles apresentaram doença clinicamente semelhante e lesões anatomopatológicas similares, abrangendo hipertensão e fibrose portais, além do ASF.

Questão 2a - A partir dos dados apresentados anteriormente (a identificação de 4 casos numa única fábrica e a confirmação de ASF e de outros tipos de tumores em ratos expostos a MCV), o que se pode dizer a respeito da associação causal entre MCV e ASF?

Questão 2b -  Que outras questões podem ser levantadas a partir destes achados?

Antes de prosseguir, algumas informações básicas a respeito do monômero de cloreto de vinila (MCV) e do policloreto de vinila (PVC) são necessárias. O MCV é um gás (H2C=CHCl) produzido principalmente pela cloração do etileno, um sub-produto da indústria de petróleo. Quando polimerizado o MCV transforma-se em PVC, um dos 4 principais polímeros plásticos mais largamente utilizados no mundo, atualmente. Os outros 3 são o poliestireno, o polipropileno e o polietileno. O PVC pode adquirir várias formas físicas (líqüido, sólido, rígido, flexível), dependendo dos aditivos químicos utilizados (co-polímeros, plastificantes). O PVC é produzido comercialmente desde a década de 1930. Desde a Segunda Guerra Mundial sua produção tem aumentado constantemente no mundo todo. A produção norte-americana de PVC, em 1974, foi de 7 bilhões de libras. Como plástico tem múltiplas utilidades, como por exemplo fabricação de pisos, cadeiras, canos de água, dentre outros. O MCV, até recentemente, era considerado um gás relativamente inerte e, como tal, era amplamente utilizado como propelente de “spray”.

Aproximadamente 1 milhão de trabalhadores nos EUA têm algum tipo de contato com MCV/PVC. Estes trabalhadores podem ser classificados em 3 categorias:

1. Produção de MCV - Em janeiro de 1974, havia 12 fábricas produzindo MCV nos EUA, empregando um total de aproximadamente 1.000 trabalhadores. O processo químico dá-se essencialmente em um sistema fechado de vasos e tubos. Os trabalhadores são expostos diretamente ao MCV somente quando ocorrem vazamentos no sistema.

2. Polimerização do MCV - O gás MCV, liqüefeito sob pressão, é transferido para as instalações de polimerização através de carro-tanque. Havia, em janeiro de 1974, 37 destas fábricas nos EUA, empregando um total de aproximadamente 20.000 trabalhadores. No processo de polimerização, o MCV é introduzido em grandes tanques de reação onde a polimerização ocorre às custas de pressão e calor, freqüentemente na presença de aditivos químicos. Em seguida o PVC recém-formado é escoado dos tanques.

Entretanto, resíduos do polímero aderem às paredes dos vasos, requerendo sua remoção periódica, o que é feito, em parte, por jateamento de água e o restante, manualmente. A limpeza manual requer a entrada do trabalhador nos tanques, permanecendo tempo considerável sob atmosfera com elevada concentração de MCV.

Embora atualmente os trabalhadores entrem nos reatores cuidadosamente protegidos contra a exposição ao MCV, no passado se utilizava pouca ou nenhuma proteção para o desenvolvimento desta atividade.

Pode ocorrer, também, considerável exposição direta ao MCV quando trabalhadores manuseiam, fora do reator, o PVC recém-polimerizado. Este PVC recém-polimerizado pode reter substancial quantidade de MCV não agregado à estrutura do polímero, liberando MCV no ar, durante o processo de embalagem ou transporte.

Fabricação de artigos de PVC - Das instalações de polimerização o PVC, em diferentes formas físicas, é transportado para numerosas fábricas espalhadas por todo o país, para a manufatura de diversos produtos. O uso do PVC nestas empresas é bastante variado. Dependendo da quantidade e modo como o PVC é utilizado, e das condições ambientais de trabalho, os trabalhadores podem estar expostos a resíduos de MCV liberado do PVC.

Ao todo, aproximadamente 1.000.000 de trabalhadores norte americanos estão empregados na fabricação de artigos de PVC, em uma grande quantidade de fábricas, muitas delas pequenas, empregando poucos trabalhadores.

Questão 3a - Considerando essas informações, qual fase da industrialização do MCV/PVC deve ser escolhida para um estudo epidemiológico dos efeitos do MCV sobre a saúde? Por que?

Questão 3b - Qual delineamento de estudo deve ser adotado? Por que?

Questão 3c - Aceitando-se que deve ser conduzido um estudo no local de trabalho, quais considerações práticas são importantes na seleção deste local?

O NIOSH/CDC procurou conduzir um estudo de coorte retrospectiva de mortalidade de trabalhadores de fábricas de polimerização de PVC. O estudo foi delineado para acompanhar trabalhadores envolvidos em processos industriais de polimerização, a partir do momento em que iniciaram suas atividades na indústria até dezembro de 1973 e, com fundamento nesses dados, comparar as causas específicas de mortalidade observada entre eles com aquela esperada, baseada em taxas conhecidas de mortalidade por causas específicas entre cidadãos norte-americanos, brancos e do sexo masculinos. 

Foram selecionadas 4 fábricas, apresentadas a seguir, para o estudo, tomando como critério de escolha o tamanho, acessibilidade dos registros e provável facilidade para acompanhamento:

1. B. F. Goodrich, Louisville, KY (onde ocorreram os 4 casos originalmente identificados)

2. B. F. Goodrich, Avon Lake, Ohio

3. General Tire, Ashtabula, Ohio

4. Firestone, Pottstown, Pennsylnania

À medida que um estudo de coorte pode prolongar-se por vários meses até se completar, realizou-se uma rápida avaliação inicial dos padrões de mortalidade, utilizando-se as informações disponíveis nos registros médicos e do seguro para cada fábrica. Nestes registros foram identificados 144 óbitos, dentre os quais se encontravam registros relativos a trabalhadores mortos depois da aposentadoria, bem como de trabalhadores que foram a óbito enquanto ainda trabalhavam. Todos eram brancos e do sexo masculinos. Para todos os casos estavam disponíveis os seguintes dados: idade ao morrer, causa do óbito e data do óbito.

Lembre-se que SMR é uma razão entre taxas de mortalidade. Em contraste, a PMR é uma razão entre proporções, especificamente a proporção do total de óbitos numa população à qual se está a atribuir determinada causa de óbito).

Note que o cálculo da PMR não requer conhecimento da taxa de mortalidade em qualquer população, requerendo somente conhecimento do número de óbitos nas populações de estudo e de referência. Embora uma SMR usualmente forneça uma medida de associação mais confiável do que PMR, os dados necessários para calcular a PMR são quase sempre mais prontamente disponíveis do que aqueles necessários para calcular a SMR.

Como problema prático, algumas vezes é mais conveniente calcular a PMR como O/E, onde O = número de óbitos pela causa “X” observados na população em estudo, e E = número de óbitos pela causa “X” que se espera tenham ocorrido nesta população, número este obtido com base na mortalidade proporcional pela causa “X”, na população de referência.

São apresentadas, na Tabela 2, as proporções esperadas por causas específicas de óbito, ajustadas por idade e ano da morte, juntamente com os números observados de óbitos, a partir das taxas de mortalidade dos EUA.

Questão 4a - Calcule e apresente, nas caselas correspondentes, o número esperado de óbitos e a razão da mortalidade observada/esperada \para cada categoria diagnóstica.

Questão 4b - Como você interpreta os resultados?

Questão 4c - À medida que a PMR é baseada em proporções, como pode o resultado ser equivocado?

Questão 4d - Como pode o método de identificação de óbitos apresentar vieses?

A PMR, apesar de imperfeita, é facilmente calculável e freqüentemente útil ao apontar direções para investigações adicionais. Estas investigações adicionais podem implicar em estudos de coorte capazes de proporcionar os dados necessários para se calcular a SMR.

O estudo de coorte foi conduzido condensando-se todas as informações da história médica e ocupacional, passadas ou presentes, de cada trabalhador, já elaboradas em cada uma das 4 fábricas. O tipo de atividade específica de cada trabalhador, a data da admissão e saída de cada emprego, e a idade na admissão foram registrados. Cada trabalhador foi, então, acompanhado para se determinar a causa do óbito.

Questão 5 - Que meios poderiam ser utilizados para obter um acompanhamento de cada trabalhador?

O próximo passo no estudo de coorte implica na construção de uma tabela de pessoas-ano sob risco de adoecer, para todos os membros da coorte. A mortalidade observada e esperada foi então comparada por causas específicas de morte no interior da coorte, utilizando os totais de pessoas-ano como denominador. Os princípios básicos a partir dos quais se constituiu a coorte podem ser ilustrados pela revisão das histórias de trabalho de 10 diferentes trabalhadores hipotéticos.

1. Trabalhador nº 1 - Começou a trabalhar em 1944, com 20 anos de idade. Trabalha até hoje na polimerização do PVC.

2. Trabalhador nº 2 - Começou a trabalhar em 1944, com 35 anos de idade. Trabalha até hoje na polimerização do PVC.

3. Trabalhador nº 3 - Começou a trabalhar em 1944, com 20 anos de idade. Trabalhou até agosto de 1949 e demitiu-se. Trabalhava como encanador.

4. Trabalhador nº 4 - Começou a trabalhar em 1944, com 20 anos de idade. Morreu em 1969. Trabalhava na polimerização do PVC.

5. Trabalhador nº 5 - Começou a trabalhar em 1944, com 20 anos de idade. Trabalha até hoje na administração. É atualmente vice-presidente de vendas.

6. Trabalhador nº 6 - Começou a trabalhar em 1946, com 52 anos de idade. Morreu em 1947. Trabalhava na polimerização do PVC.

7. Trabalhador nº 7 - Começou a trabalhar em 1972, com 21 anos de idade. Trabalha até hoje na polimerização do PVC.

8. Trabalhador nº 8 - Começou a trabalhar em 1944, com 20 anos de idade. Trabalhou 3 semanas na polimerização do PVC, e então foi recrutado para o Exército. Retornou em 1954, com 30 anos de idade e trabalhou na polimerização do PVC até outubro de 1956, quando se demitiu.

9. Trabalhador nº 9 - Começou a trabalhar em 1944, com 40 anos de idade. Trabalhava na embalagem e transporte do PVC. Aposentou-se em 1969.

10. Trabalhador nº 10 - Começou a trabalhar em 1965, com 20 anos de idade. Trabalha até hoje na polimerização do PVC.

Tabelas de pessoas-ano sob risco, tal como apresentado na Tabela 3, podem ser utilizadas para determinar o número total de pessoas-ano sob risco de desenvolver doença, estratificando por idade e década de observação.

Questão 6 - Complete a Tabela 3 para mostrar as pessoas-ano sob risco de desenvolver doença, para cada um dos 10 indivíduos apresentados anteriormente. A contribuição dos trabalhadores nº 1, nº 2 e nº 3 em termos de pessoas-ano estão apresentadas a título de ilustração. Para facilitar os cálculos, considere anos parciais como anos inteiros, nascimento como 10 de janeiro, e demissão ou morte como 31 de dezembro.

Questão 6b - Por que o trabalhador continua incluído no cálculo de pessoas-ano depois que se aposenta ou demite?

Questão 6c -  Quando é que se deve parar de incluir os trabalhadores para o cálculo de pessoas-ano?

Questão 6d - Como as informações contidas nesta tabela podem ser utilizadas?

Obviamente, diferentes trabalhadores têm histórias ocupacionais distintas, portanto, contribuem de forma desigual na construção da tabela, tanto em termos de exposição ao MCV quanto da latência a partir da primeira exposição ao MCV. Os trabalhadores nº 1, 2 e 4 trabalharam diretamente na polimerização, por muitos anos,  tendo as maiores exposições ao MCV. Os trabalhadores nº 6, 7 , 8 e 10 também trabalharam diretamente na polimerização, mas estiveram expostos por um período de tempo menor. O trabalhador nº3 teve menor contato direto com a polimerização, por período não muito longo de tempo. Para avaliar aqueles sob maior risco potencial decidimos limitar nossa tabela de pessoas-ano a trabalhadores com exposição direta ao MCV, por um período grande de tempo, com exposição inicial suficientemente distante no tempo, pois levamos em conta um período de latência consideravelmente longo para o câncer.

Com fundamento em nossa revisão dos casos iniciais, decidimos que, para entrar na coorte, o indivíduo necessitaria ter apresentado ao menos 5 anos de exposição direta ao MCV e latência mínima de 10 anos. O período de latência é definido como o tempo decorrido entre a exposição a um agente associado à determinada doença e o surgimento das manifestações desta doença. O período de latência é contado a partir da data da primeira exposição ao agente em questão. A Tabela 4 inclui informações relativas aos 10 trabalhadores hipotéticos.

Questão 7 - Como é possível comparar a Tabela 4 com a Tabela 3, se a Tabela 4 inclui somente pessoas-ano de “alto-risco” enquanto que a Tabela 3 inclui todas as pessoas-ano, sem considerar exposição, latência e categoria de trabalho?

Questão 8 - Quais trabalhadores foram excluídos? Por quê? Que efeito poderá advir da sua inclusão no quadro de “alto-risco”?

Para determinar se um período de 10 anos de latência é de fato necessário para o desenvolvimento do ASF, nós dividimos os períodos de latência em duas categorias: <10 anos e 10 anos e + de latência. O acompanhamento estava virtualmente completo. Cinco casos de câncer foram observados no grupo de <10 anos de latência, e 35 casos foram observados no grupo de 10 anos e + de latência.

Assumindo o critério de 5 anos de exposição, o valor de pessoas-ano sob risco para doença, na coorte atual, é apresentado por idade na Tabela 5, segundo pessoas com latência <10 anos e com 10 anos e +. 

As taxas  de  mortalidade  por  câncer  de  todos  os  tipos,  específicas  por  idade,

relativas ao ano de 1965, entre homens brancos nos EUA, foi utilizada para o cálculo do número esperado de óbitos por pessoas-ano sob risco em cada grupo etário.

A Tabela 5 foi construída por um método semelhante ao da Tabela 3, qual seja, por acréscimo de pessoas-ano sob risco para todos os trabalhadores com, no mínimo, 5 anos de exposição, sem que se considerasse a latência.

Questão 9 - Usando a Tabela 5, calcule o número esperado de óbitos para cada idade e categoria de latência, e então a Razão de Mortalidade Padronizada (SMR) para cada grupo, conforme o período de latência.

A computação efetiva do número de casos esperados é mais complexa do que sugere a ilustração abaixo, mas, felizmente, computadores realizam estes cálculos mais rápida e acuradamente que os seres humanos. Para o cálculo de pessoas-ano sob risco de adoecer preferiu-se a utilização de classes de idade agrupadas a cada 5 anos ao invés de 10 anos. O número esperado de óbitos foi computado utilizando-se taxas de mortalidade para períodos de 5 anos, a partir de 1940 até o final do estudo, preferível à fixação de taxas para um dado ano médio (1965). O resultado desta computação está apresentada na Tabela 6.

Questão 10 - Como você interpreta estes resultados em termos de risco de câncer entre pessoas expostas ao MCV?

Questão 11a - Por que é preferível utilizar taxas de mortalidade de diferentes períodos de tempo do que de um determinado ano na computação da expectativa de mortalidade?

Questão 11b - Por que o agrupamento em classes de 5 anos é preferível do que em classes de 10 anos?

Questão 12 a -  Use a tabela 6 e calcule o valor da SMR para cada categoria de causa de óbito.

Questão 12b - Como você pode interpretar estes resultados?

Questão 12c - Como os resultados podem ser afetados se diferentes critérios forem utilizados para exposição (1, 2 ou 10 anos ao invés de 5) ou para período de latência ( 5, 10 ou 15 anos ao invés de 10)?

Questão 13 -  À luz destes resultados, quais questões adicionais ficam por responder? Que estudos você proporia para responder a estas questões?

O artigo publicado por Waxweiler et al., do qual este exercício foi retirado, fornece informações adicionais sobre a fisiopatologia do câncer de fígado, cérebro e pulmões observado nesta coorte.

A seguinte cronologia detalha a regulamentação histórica do cloreto de vinila e ilustra os processos simultâneos de pesquisa e regulamentação.

Evidentemente a urgência e potencial seriedade do problema impeliram a uma finalização rápida do estudo de coorte de mortalidade e a atividade regulatória concomitante. Em 21 de agosto de 1974 já havia 14 casos de câncer de fígado e vias biliares identificados entre trabalhadores das 4 fábricas, 11 dos quais foram posteriormente classificados como angiossarcomas. Além disto, registros de 7 casos ocorridos na Europa foram recebidos pela NIOSH, sendo 2 da Alemanha Ocidental, 2 da Checoslováquia, 1 do Reino Unido, 1 da Noruega e 1 da Suécia.

• Bailar, Ederer. Biometrics, Sept.1964;639-43. 

• Decoufle P, Thomas TL, Pickle LW. Comparison of the proportionate mortality ratio and standardized mortality ratio risk measures. Am J Epid, 1980;111:263-9. 

• Waxweiler, RJ, Stringer W, Wagoner JK, et al. Neoplastic risk among workers exposed to vinyl chloride. Ann NY Acad Sci, 1976;271:40-8. 

• Fonte: CENTERS FOR DISEASES CONTROL AND PREVENTION - EIS/CDC, 1992. 

• Material traduzido no Departamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da USP, pelo Prof. Eliseu Alves Waldman e pela Dra. Chang C.S. Waldman. 

• Copyright© 1999 da tradução em português: Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo. 

• Autorizada a reprodução deste texto, desde que citada a fonte

• Hertzman, P A et al. “Association of the eosinophilia-myalgia syndrome with the ingestion of tryptophan.” The New England journal of medicine vol. 322,13 (1990): 869-73. doi:10.1056/NEJM199003293221301