A suspeita de que haveria uma relação causal entre tabagismo e câncer de pulmão foi levantada pela primeira vez nos anos 20, com fundamento em observações clínicas. Para testar essa possível associação, foram conduzidos inúmeros estudos epidemiológicos entre 1930 e 1960. Entre eles, dois foram conduzidos por Doll e Hill, na Grã-Bretanha. O primeiro foi um estudo tipo caso-controle, iniciado em 1947, comparando o hábito de fumar entre pacientes com câncer de pulmão e entre atingidos por outras doenças. O segundo foi um estudo de coorte que começou em 1951, registrando causas de óbitos  entre médicos britânicos, relacionando-as com o hábito de fumar. Este exercício trata primeiramente do estudo tipo caso-controle e, em seguida, do estudo de coorte.

Os dados do estudo tipo caso-controle foram obtidos de pacientes internados em Londres e redondezas, durante um período de 4 anos (abril de 1948 a fevereiro de 1952). Inicialmente, 20 hospitais e, posteriormente, uma quantidade maior dessas unidades, foram solicitados a notificar aos pesquisadores todos os pacientes admitidos com diagnóstico recente de câncer de pulmão. Estes pacientes foram então entrevistados  sobre hábitos de fumar. Um grupo controle foi selecionado entre pacientes acometidos por outros agravos, inicialmente não malignos, todos porém, internados no mesmo hospital e em idêntico período.

Os dados utilizados no estudo de coorte foram obtidos a partir do universo dos médicos, cujos nomes estavam incluídos no Registro Médico Britânico (British Medical Register), abrangendo os residentes na Inglaterra e País de Gales , em outubro de 1951. Informações sobre hábito de fumar, no presente e passado, foram obtidos por questionário. Informações a respeito de câncer de pulmão provieram dos atestados de óbito e outras fontes de mortalidade, registrados durante os anos seguintes.

Questão 1a - O que caracteriza a primeira pesquisa como um estudo tipo caso-controle?

Questão 1b - O que caracteriza a segunda pesquisa como um estudo de coorte?

O restante da PARTE I refere-se ao estudo tipo caso-controle.

Questão 2a - Por que foram escolhidos hospitais para o desenvolvimento deste estudo? 

Questão 2b - Que outras fontes de casos e de controles poderiam ter sido utilizadas?

Questão 3 - Quais são as vantagens de terem sido selecionados controles nos mesmos hospitais em que foram identificados os casos?

Questão 4a - Até que ponto os pacientes internados com câncer de pulmão são representativos de todas as pessoas acometidas por esse mal? 

Questão 4b - Até que ponto os pacientes internados com outras patologias, que não o câncer de pulmão, são representativos de todas as pessoas não atingidas por esse mal?

Questão 4c - Como a representatividade dos grupos estudados pode afetar a interpretação dos resultados da pesquisa?

Um número superior a 1.700 casos de câncer de pulmão, todos com idade inferior a 75 anos, foram identificados e, em princípio, considerados enquadráveis nos critérios de inclusão no estudo. No entanto, cerca de 15% não foram entrevistados devido ao óbito, alta gravidade da doença ou inabilidade para falar o inglês. Um grupo adicional de pacientes foi entrevistado, mas excluído mais tarde, quando foi comprovado que o diagnóstico inicial de câncer de pulmão estava incorreto. Ao final o grupo que efetivamente participou do estudo incluiu 1.465 casos dos quais 1.357 eram homens e 108 mulheres.

Tabela 1 - Relação entre tabagismo e câncer de pulmão entre casos e controles masculinos.

Questão 5 - A partir da tabela acima, calcule a proporção de casos e de controles que fumavam. O que você infere destas proporções?

Questão 6 - Calcule também o “Odds” de fumar para casos e controles. Calcule também o "Odds Ratio". Interprete os dados obtidos.

Questão 7 - Calcule o "Odds Ratio" segundo a categoria de consumo diário de cigarros, comparando cada categoria de fumantes com a de não fumantes. Interprete estes resultados.

Tabela 2 - Associação entre câncer de pulmão e intensidade de exposição ao tabagismo.

Embora o estudo pareça demonstrar uma clara associação entre tabagismo e câncer de pulmão, a associação causa/efeito não é obrigatoriamente a única explicação para os resultados.

Questão 8 - Quais são as outras possíveis explicações para esta aparente associação?

Um exemplo de "bias" de seleção, neste estudo, é o fato dos controles terem sido escolhidos entre pacientes hospitalizados, grupo que geralmente apresenta maior proporção de fumantes do que a população geral. O efeito desse "bias" tende mais a subestimar do que superestimar o risco do câncer de pulmão associado ao tabagismo.

O "bias" de informação pode ter ocorrido se os casos de câncer de pulmão oferecerem informações mais precisas a respeito de sua história pregressa, relativa ao tabagismo, do que os controles. Esse "bias", provavelmente, não ocorreu nesse estudo, uma vez que a hipótese da associação entre câncer de pulmão e tabagismo não era muito difundida àquela época e também porque os controles eram igualmente pacientes hospitalizados.

A idade pode ter sido um fator de confusão nesse estudo. Para um fator induzir à confusão, ele deve estar associado com, mas não ser conseqüência de uma exposição, e independente dessa associação com a exposição, deve também estar associado com o efeito. Se o câncer de pulmão é mais provável de ocorrer entre pessoas idosas e ser idoso está associado com uma maior possibilidade de ser tabagista, então a associação entre fumar e câncer de pulmão pode simplesmente refletir a associação entre idade e câncer de pulmão.

Questão 9 - Como os resultados do estudo podem ser afetados pela taxa de 68% de questionários respondidos ?

Exemplificando: um número maior de doenças graves poderia estar presente, no início do estudo, em médicos que não responderam ao questionário, se comparados com aqueles que responderam. Nesse caso, as taxas de óbito observadas bem no início do estudo podem ser falsamente baixas. Isto ocorreu de fato e diminuiu com o tempo.

Por outro lado, se os fumantes e os não fumantes que não responderam diferirem em alguma característica que afete o risco de câncer de pulmão (ex.: idade), o resultado pode ser então distorcido. Da mesma forma, se uma pessoa que fuma muito tende a responder menos do que uma que fuma pouco, os resultados serão também distorcidos.

Se as pessoas que não responderam, em ambas as categorias de exposição, não diferirem quanto a características que afetam o risco de câncer de pulmão, então os resultados não serão distorcidos, mas a força do estudo será reduzida (menos dados).

Mesmo que as pessoas que não responderam diferirem das que responderam, segundo a exposição ao fumo (mas não segundo outros fatores de confusão), os resultados não serão distorcidos mas, novamente, a força do estudo será reduzida.

Vale lembrar que para a elaboração de um protocolo de pesquisa é indispensável o domínio, não só do método, mas também das questões relativas ao objeto de estudo. Ex.: necessidade de categorizar os estágios da doença, em função de sua evolução natural ou decorrentes de intervenções anteriores ao início do estudo.

Questão 10a - Calcule as taxas de câncer de pulmão, o risco relativo e o risco atribuível para cada categoria de fumante. Comente o significado de cada uma destas medidas.

Questão 10b - Que proporção de casos de câncer de pulmão, entre os fumantes, pode ser atribuída ao tabagismo ? O que significa e qual a denominação dessa proporção ? 

Questão 10c  - Se nenhuma pessoa fumasse, quantos casos de câncer de pulmão seriam evitados ?

Questão 11 - O que estes dados significam para a prática de saúde pública e medicina preventiva?

O estudo de coorte também fornece taxas de mortalidade para doença cardiovascular entre fumantes e não fumantes. A Tabela 5 apresenta dados para comparação de câncer de pulmão e doença cardiovascular

Tabela 5 - Incidência de câncer de pulmão e de doença cardiovascular entre fumantes e não fumantes e risco relativo, risco atribuível e fração atribuível nos expostos.

Questão 12a - Que doença tem uma associação mais forte com o hábito de fumar? Explique.

Questão 12b - Que proporção, na população acometida, por uma das duas doenças, pode ser atribuída ao tabagismo? Qual a denominação dessa proporção ? Como essa proporção difere daquela que você calculou na questão 10b ?

Questão 12c - Se utilizarmos o número de óbitos atribuíveis ao tabagismo como um indicador em saúde pública, para qual doença o hábito de fumar constitui fator de risco de maior importância? Por quê?

Como foi mencionado no início deste exercício, Doll e Hill iniciaram o estudo tipo caso-controle em 1947 e o de coorte em 1951. O "Odds Ratio" e o Risco Relativo verificados nos dois estudos, segundo número de cigarros  fumados, são apresentados na Tabela 6.

Questão 13 - Compare os resultados dos dois estudos. Comente as semelhanças e diferenças entre ambos quanto às medidas de associação calculadas.

Tabela 6 - Comparação da força de associação entre câncer de pulmão e tabagismo, obtida em estudo de coorte e de caso-controle.

Questão 14a - Quais são as vantagens e desvantagens do estudo tipo caso-controle versus o estudo de coorte?

Questão 14b - Qual o tipo de estudo(coorte ou caso-controle) que você teria feito inicialmente? Explique. Por que fazer o outro tipo de estudo?

Questão 15 - Quais dos seguintes critérios de verificação de associação causal são preenchidos pelas evidências apresentadas nestes dois estudos?

• Berkson J. Smoking and cancer of the lung. Proc. Staff Meetings Mayo Clinic 1960;35:367-85.

•  Burch PRJ. Smoking and lung cancer: the problem of inferring cause. J. R. Stat Soc A(General) 1978; 141:437-77. 

• Burch PRJ. Smoking and lung cancer: tests of a causal hypothesis. J Chron Dis 1980; 33:221-38.

•  Burch PRJ. Smoking and  mortality in  England  and Wales, 1950 to 1976. J Chron Dis 1981; 34:87-103. 

• Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung. Br Med J 1950; 2: 739-48. 

• Doll R, Hill AB. A study of the aetiology of carcinoma of the lung. Br Med J 1952; 2:1271-86.

• Doll R,  Hill AB. The mortality of doctors in relation to their smoking habits. Br Med J 1954;1:1451-5. 

• Doll R, Hill AB. Lung cancer and other causes of death in relation to smoking. Br Med J 1956;2:1071-81.

• Doll R, Hill AB. Mortality in relation   to smoking: 10  years  observation  of British   doctors. Br Med J 1964;1:1399-410; 1460-7. 

• Fisher RA. Dangers of cigarette smoking. Br Med J 1957;2: 43,297.

• Fonte: CENTERS FOR DISEASES CONTROL AND PREVENTION - EIS/CDC, 1992. 

• Material traduzido no Departamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da USP, pelo Prof. Eliseu Alves Waldman e pela Dra. Chang C.S. Waldman. 

• Copyright© 1999 da tradução em português: Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo. 

• Autorizada a reprodução deste texto, desde que citada a fonte