RESEARCH

■　Expansion of Triplex Recognition Codes

　　“3本鎖DNA形成人工核酸の合成と遺伝子を標的とした核酸医薬品への展開”

　遺伝子解析技術の革新的な進展により、遺伝子情報を利用した病気の診断や治療に関する研究が盛んに行われている。遺伝子を含む2本鎖DNA中の小さなキズがmRNAに転写され、タンパク質に翻訳されることにより様々な疾患の発症に関与与していることが明らかにされ、これらの遺伝子発現系を制御可能な分子による疾患の治療法の検討がなされている。

遺伝子発現系を標的とした核酸分子の創製は、次世代の医薬品「核酸医薬」として近年注目を集めている。2018年8月に米国及び欧州で承認された世界初のsiRNA核酸医薬品をはじめ、現在承認されているアンチセンス核酸や臨床応用が検討されている核酸医薬のほとんどが1本鎖RNAを標的としている。多様な機能を有するRNAは遺伝子発現制御には画期的な標的であるが、RNA調節機構の複雑さが明らかになるにつれて、今後はRNA制御の根幹となる2本鎖DNAを標的とした創薬開発の重要性が再認識されると考えられる。3本鎖DNA形成を基盤とするアプローチは、その形成配列に根本的な制限があるためほとんど検討されていないが、病気に関与している異常遺伝子のみに直接作用し転写の段階を制御できるため、次世代の核酸医薬（アンチジーン核酸）として注目すべき手法である。

 Innovative advances in gene analysis technology have led to a flurry of research on the diagnosis and treatment of diseases using genetic information. It has been revealed that small flaws in double-stranded DNA containing genes are transcribed into mRNA and translated into proteins, thereby contributing to the development of various diseases, and treatment of diseases by molecules capable of controlling these gene expression systems is being investigated.

The creation of nucleic acid molecules that target gene expression systems has been attracting attention in recent years as the next generation of "nucleic acid drugs. Most of the currently approved antisense nucleic acids and nucleic acid drugs being considered for clinical application target single-stranded RNA. RNA, with its diverse functions, is a revolutionary target for the regulation of gene expression, but as the complexity of RNA regulatory mechanisms becomes clearer, the importance of drug development targeting double-stranded DNA, the basis of RNA regulation, will be reaffirmed in the future. However, it is an approach that deserves attention as a next-generation nucleic acid medicine (antigene nucleic acid) because it can directly act on only the abnormal genes involved in disease and control the transcription step.

　　　・科研費：基盤研究（B)、代表　2023～2026 年度

　　　・科研費：基盤研究（A）、分担（代表：宮田完二郎）　2020～2023 年度

　　　・AMED: 先端的バイオ創薬等基盤技術開発事業、代表　2019～2021 年度

　　　・科研費：基盤研究（B)、代表　2019～2022 年度

　　　・科研費：基盤研究（B)、代表　2016～2018 年度

　　　・科研費：挑戦的萌芽研究、代表　2014～2016 年度

　　　・科研費：若手研究（A）、代表　2012～2015 年度

■　Adap as a Selective Recognition molecule for 8-oxodG in DNA

　　“遺伝子損傷部位を特異的に認識する分子の開発  （8オキソグアノシン認識分子）”

JST:創発的研究支援事業

　8-OxodGは、ストレスや活性酸素種（ROS）によりグアニン（dG）の8位が酸化されて発生する代表的な酸化損傷塩基である。DNA中の8-oxodGは、シトシン（dC）のみならずアデニン（dA）とも塩基対形成可能なため、DNA複製の段階でGC塩基対からTA塩基対へのトランスバージョン変異を誘発することが知られている。このような変を誘発する8-oxodGは、ガン、加齢やアルツハイマー病などの神経変性疾患との関連性が示唆されている。その為、その代謝や修復過程で分泌された8-oxodGの血中、尿中などの量は、優れたバイオマーカーであり様々な検査キットが市販されている。本研究では、これまで知られている代謝産物の検出法では無く、8-oxodGの存在をDNA配列選択的に検出可能な、新規検出・診断技術の開発を目指し、独自の人工核酸を用いた世界初の「DNA中8-oxodG特異的検出法の確立」する。

 8-OxodG is a typical oxidative damage base generated by oxidation of the 8-position of guanine (dG) due to stress or reactive oxygen species (ROS). 8-oxodG in DNA can form base pairs with adenine (dA) as well as cytosine (dC), which is known to induce GC to TA base pair transversion mutations during DNA replication. base pair to TA base pair transversion mutation at the DNA replication stage. 8-oxodG, which induces such mutations, has been suggested to be associated with cancer, aging, and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease. Therefore, the amount of 8-oxodG secreted during its metabolism and repair processes in blood, urine, etc. is an excellent biomarker, and various test kits are commercially available. In this study, we aim to develop a new detection and diagnostic technology that can detect the presence of 8-oxodG selectively in DNA sequences, instead of the existing detection methods for metabolites, and establish the world's first "8-oxodG-specific detection method in DNA" using a unique artificial nucleic acid.

　　　・JST：創発的研究支援事業、代表　2021～2023年度、2024～2027 年度

　　　・科研費：挑戦的研究（萌芽）、代表　2017～2019 年度

　　　・科研費：挑戦的萌芽研究、代表　2012～2013 年度

■　Mimic of nucleic acids

　　“擬天然核酸分子の創成”