研究内容

 

iPS細胞やオルガノイド、臓器チップなどの技術を駆使して、創薬研究に役立つ仮想人体モデルを作製することを目指しています。患者さんの病態を忠実に再現できる仮想人体モデルが開発できれば、動物実験や臨床試験の実施件数を最小限にしつつ、有望な薬が高効率かつ迅速に開発できるようになることが期待されます。

 １．iPS細胞研究

iPS細胞は自己複製能と多分化能を有する細胞です。あらゆる個人から樹立できることも大きな特徴です。元の個人の遺伝情報を引き継ぐため、遺伝子レベルで規定されている個人差を再現する研究（遺伝子疾患研究）等に活用できます。現在、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の感染の個人差の再現と原因究明研究にも取り組んでいます。また、CRISPR/Cas9システム等のゲノム編集技術を用いることによって、新型コロナウイルスの重症化に関わる遺伝子の解析も行っています。

 

１．１．ACE2発現ヒトiPS細胞を用いたSARS-CoV-2感染の個人差再現と原因究明。ACE2を発現させたヒトiPS細胞を用いて、SARS-CoV-2感染とその治療薬を評価できることを明らかにしました。また、ヒトiPS細胞を用いて、SARS-CoV-2感染の性差を再現できることを確認しました。（右図は本論文のgraphical abstract。CiRA・大内田美沙紀さん作。）

　論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33880436/　

　論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/210419-000000.html 


１．２．TMPRSS2とカテプシンBを標的とした新型コロナウイルスの感染阻害。CRISPRiシステムを用いたTMPRSS2とカテプシンBのダブルノックダウンにより、SARS-CoV-2感染を顕著に阻害できることを明らかにしました。また、TMPRSS2とカテプシンBの阻害剤（カモスタットとCA-074 me）を用いて、同様のウイルス感染阻害効果を得られることを確認しました。（右図は本論文のgraphical abstract。CiRA・大内田美沙紀さん作。）

　　論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34692233/　　

　　論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/211021-000000.html　



１．３．CRISPRiシステム、iPS細胞、気道オルガノイドを用いて、SARS-CoV-2感染において重要な宿主因子を探索しました。EXOC2という遺伝子の発現を低下させることで、SARS-CoV-2感染効率を低減できることを見出しました。また、EXOC2発現抑制によるSARS-CoV-2感染効率の低下は、IFNW1の発現制御を介することを確認しました。

論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36310645/　

論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/221027-110000.html　


２．オルガノイド研究

気道や肺胞オルガノイドを用いた研究を行っています。肺は酸素と二酸化炭素のガス交換を行う臓器であるとともに、COVID-19をはじめとする呼吸器感染症の標的臓器としても知られています。気道や肺胞オルガノイドを用いて、COVID-19を含む呼吸器感染症研究を実施しています。呼吸器感染症の治療薬開発を目指して、低分子化合物、サイトカイン、抗体、核酸医薬などの薬効や安全性を気道や肺胞オルガノイドを用いて評価しています。

 

２．１．気道オルガノイドを用いたSARS-CoV-2研究。気道オルガノイドを用いて、SARS-CoV-2の感染と複製、感染細胞の特定、気道上皮細胞のウイルス応答、変異株解析、治療薬の有効性と安全性を評価できることを示しました。（右図は本論文のgraphical abstract。CiRA・大内田美沙紀さん作。）

　論文のURL：https://www.nature.com/articles/s42003-022-03499-2　

　論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/220530-180000.html　



２．２．気道オルガノイドを用いたCOVID-19治療薬探索研究。気道オルガノイドを用いて、オートファジー関連化合物スクリーニングを行い、多様なSARS-CoV-2変異株や他のヒトコロナウイルスに対して抗ウイルス効果を示す化合物を探索しました。シクロヘキシミドが強い抗ウイルス効果を発揮することを見出しました。（右図は本論文のgraphical abstract。）

　論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36946991/　　　

　論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/230324-090000.html　　


3.    臓器チップ研究

生体に近い機能を持つモデルを作製するためには、iPS細胞やオルガノイドのような細胞作製技術だけでなく、培養基材の開発も不可欠です。ディッシュやマルチウェルプレートなどの二次元的な細胞培養基材を用いても、生体内の複雑な三次元環境を再現することは難しいです。そのため、マイクロ流体デバイスを用いることによって、生体力学刺激（血流や気流、臓器伸縮刺激など）を負荷できる三次元的な細胞培養環境を作り出す研究を行っています。マイクロ流体デバイスに上述のiPS細胞やオルガノイドを搭載することによって、機能的な臓器チップを開発することを目指しています。現在、気道チップ、肺胞チップ、肝臓チップ、腸管チップの開発を行っています。なお、デバイス開発は工学研究科内にて行っています。


３．１．ポリジメチルシロキサン（PDMS）製マイクロ流体デバイスを用いた肝臓チップの創薬応用。低分子化合物がPDMS製デバイスにどの程度収着するか評価するとともに、収着を予測する方法を開発しました。（右図は本論文のgraphical abstract。）

論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34283567/　　

　論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/210727-100000.html　　

３．２．フッ素系エラストマー（FEPM）素材を用いた肝臓チップの開発と薬物代謝・毒性試験への応用。低分子化合物が収着しづらいFEPM製デバイスを用いることで、収着の影響をほとんど受けず、薬物代謝・毒性試験ができることを示しました。AGC株式会社との共同研究です。

論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34604667/　　

　論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/210916-000000.html　

３．３．気道チップの開発とCOVID-19研究への応用。SARS-CoV-2の気道から血管への侵入過程を解析できる気道チップを開発しました。気道チップを用いて、SARS-CoV-2が気道上皮―内皮バリアを破壊できることを示しました。その過程で、CLDN5遺伝子の発現が血管内皮細胞で低下していることを確認し、CLDN5発現量を亢進させることで、SARS-CoV-2による気道上皮―内皮バリアの破壊を防ぐことができることを見出しました。また、SARS-CoV-2変異株ごとの気道上皮―内皮バリアの破壊も評価できます。

論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36129989/　

論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/220922-030000.html　

３．４．肝臓チップの開発とCOVID-19研究への応用。血管を持つ肝臓チップと胆管を持つ肝臓チップを開発しました。これらを使用することにより、肝臓内の血管周囲と胆管周囲で起こる現象を解析できるようになります。SARS-CoV-2感染による肝障害は血管周囲の肝領域で特に強く誘導されることを確認しました。また、この肝障害は抗ウイルス薬であるレムデシビルと抗炎症薬であるバリシチニブを併用することで、治療できることを示しました。

論文のURL：https://academic.oup.com/pnasnexus/article/2/3/pgad029/7070625

論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/230308-000000.html　

４． 総説・解説記事

 

４．１．SARS-CoV-2研究に使用できる細胞・動物について

　論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32553545/　

４．２．iPS細胞やオルガノイドを用いたSARS-CoV-2研究について（右図は本論文のgraphical abstract。CiRA・大内田美沙紀さん作。）

　論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34302450/

４．３．iPS細胞とオルガノイドを用いたSARS-CoV-2研究（日本語総説・無料記事）

　記事のURL：https://labchem-wako.fujifilm.com/jp/journal/docs/jiho894.pdf　

４．４．肝臓チップを用いた肝疾患研究について

　論文のURL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36494740/　



５． 共同研究

新型コロナウイルス研究、肺オルガノイド研究、臓器チップ研究等で多くの共同研究が進行中です。SARS-CoV-2を用いた薬物の評価試験を実施したい方、SARS-CoV-2に感染させてみたい細胞をお持ちの方、臓器チップで使うマイクロ流体デバイスを試してみたい方、はお気軽にお問い合わせください。その他のマテリアルについても使用してみたい方はご連絡ください。そのほかの研究に関してもご連絡をお待ちしております。MTAやNDA、共同研究契約も必要に応じて適宜対応可能です。