研究内容

iPS細胞やオルガノイド、臓器チップなどの技術を駆使して、創薬研究に役立つ人体模倣システムを開発することを目指しています。患者さんの病態を忠実に再現できる人体模倣システムを構築できれば、動物実験や臨床試験の実施件数を最小限にしつつ、有望な薬が高効率かつ迅速に開発できるようになることが期待されます。

 １．iPS細胞研究

iPS細胞は自己複製能と多分化能を有する細胞です。当研究室ではiPS細胞から肺細胞や腸管細胞、肝細胞を分化誘導する技術を保有しています。iPS細胞から肺細胞や腸管細胞、肝細胞は創薬や再生医療への応用が期待されています。また、iPS細胞はほぼあらゆる個人から樹立できることが出来ます。iPS細胞は元の個人の遺伝情報を引き継ぐため、遺伝子レベルで規定されている個人差を再現する研究（遺伝子疾患研究）等にも活用できます。当研究室ではCRISPR/Cas9システム等のゲノム編集技術も使用することによって、疾患の原因となる遺伝子に関する解析も行っています。

１．３．CRISPRiシステム、iPS細胞、気道オルガノイドを用いて、SARS-CoV-2感染において重要な宿主因子を探索しました。EXOC2という遺伝子の発現を低下させることで、SARS-CoV-2感染効率を低減できることを見出しました。また、EXOC2発現抑制によるSARS-CoV-2感染効率の低下は、IFNW1の発現制御を介することを確認しました。

論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36310645/　

論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/221027-110000.html　

２．オルガノイド研究

気道および肺胞オルガノイドを用いた研究を行っています。主に、気道および肺胞オルガノイドを用いて、ウイルス性呼吸器感染症の創薬研究を実施しています。SARS-CoV-2やインフルエンザウイルス、RSウイルス、ヒトメタニューモウイルス、風邪コロナウイルスを取り扱っています。ウイルス性呼吸器感染症の治療薬開発を目指して、低分子化合物、サイトカイン、抗体、核酸医薬、細胞等医薬品などの薬効や安全性を気道および肺胞オルガノイドを用いて評価しています。呼吸器だけでなく、腸管オルガノイドや肝臓オルガノイドを用いた研究も行っています。

２．３．大腸オルガノイドとケラチノサイトを用いたエムポックス研究。ヒトiPS細胞由来大腸オルガノイドおよびヒトケラチノサイトを用いて、エムポックスウイルス（MPXV）の感染実験を行い、MPXV従来株およびMPXV 2022年アウトブレイク株（2022 MPXV）のウイルス学的特徴を明らかにしました。クレードI（Zr-599）、クレードIIa（Liberia）、クレードIIb（2022 MPXV）の3系統のMPXVの感染実験を行い、MPXV感染レベルの評価および感染に対する宿主応答の解析を行いました。3系統のMPXVは、いずれも大腸オルガノイドとケラチノサイトに感染することが確認され、特にケラチノサイトでは大腸オルガノイドよりも約7～42倍の高い感染効率を示しました。また、MPXV感染によりケラチノサイトの機能障害およびミトコンドリア障害を引き起こすことが示唆されました。さらに、2022 MPXVを感染させたケラチノサイトでは、低酸素症に関連する遺伝子の発現量の上昇がみられ、Zr-599 MPXVを感染させた大腸オルガノイドでは、腸管の機能障害がみられました。大腸オルガノイドとケラチノサイトが、2022 MPXVのウイルス学的特徴のさらなる解析とエムポックス治療薬探索に役立つことが期待されます。

論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37278443/　　　　

　論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/230607-100000.html　　　

3.    臓器チップ研究

生体に近い機能を持つモデルを作製するためには、iPS細胞やオルガノイドのような細胞作製技術だけでなく、培養基材の開発も不可欠です。ディッシュやマルチウェルプレートなどの二次元的な細胞培養基材を用いても、生体内の複雑な三次元環境を再現することは難しいです。そのため、マイクロ流体デバイスを用いることによって、生体力学刺激（血流や気流、臓器伸縮刺激など）を負荷できる三次元的な細胞培養環境を作り出す研究を行っています。マイクロ流体デバイスに上述のiPS細胞やオルガノイドを搭載することによって、機能的な臓器チップを開発することを目指しています。当研究室では、iPS細胞の分化誘導やオルガノイドの作製だけでなく、マイクロ流体デバイスの製造も行っております。現在、肺チップ、腸管チップ、肝臓チップの開発を行っています。

３．２．フッ素系エラストマー（FEPM）素材を用いた肝臓チップの開発と薬物代謝・毒性試験への応用。低分子化合物が収着しづらいFEPM製デバイスを用いることで、収着の影響をほとんど受けず、薬物代謝・毒性試験ができることを示しました。AGC株式会社との共同研究です。

論文のURL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34604667/　　

　論文の日本語解説：https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/210916-000000.html　

５． 共同研究

ウイルス（主に呼吸器）、オルガノイド、臓器チップを用いた共同研究が進行中です。オルガノイドを用いて候補シーズの評価を実施したい方、ウイルスに感染させてみたい細胞をお持ちの方、臓器チップに挑戦してみたい方、マイクロ流体デバイスが欲しい方はお気軽にお問い合わせください。その他のマテリアルについても使用してみたい方はご連絡ください。そのほかの研究に関してもご連絡をお待ちしております。MTAやNDA、共同研究契約も必要に応じて適宜対応可能です。