Il luogo è venerato a partire dal 490, anno in cui secondo la tradizione avvenne la prima apparizione dell'arcangelo Michele sul Gargano a san Lorenzo Maiorano. Un primo santuario venne costruito nel 493 sulla grotta dove avvenne l'apparizione e a partire dal VII secolo l'area garganica nella quale sorgeva il santuario, entrò a far parte dei domini Longobardi poiché compresa nei territori del Ducato di Benevento.

L'opera di conversione dei Longobardi, già avviata nel 589 dalla regina Teodolinda, venne completata sotto il regno di Cuniperto; il culto micaelico si sviluppò quindi entro un contesto di religiosità arcaica, in cui trovava grande seguito la venerazione di quei santi percepiti come affini alle divinità di ascendenza norrena della tradizione germanica. All'Arcangelo Michele furono infatti attribuite le medesime virtù guerriere un tempo adorate in Odino, dio germanico della guerra, guida verso l'aldilà, nonché protettore degli eroi e dei guerrieri.

A San Michele vennero con il tempo dedicati svariati edifici religiosi, in particolare nel territorio del Ducato di Benevento, dove il primo epicentro del culto micaelico presso i Longobardi fu proprio il Santuario di San Michele Arcangelo e dal quale si diffuse in tutto il Regno Longobardo fino a essere presto considerato il santo patrono dell'intero popolo.

La prima data documentata è quella del 1117, quando la chiesa venne solennemente consacrata e ci fu la reposizione delle reliquie di san Lorenzo Maiorano sotto l'altare maggiore; si pensa che in quell'anno sia avvenuto il passaggio di consegne tra la nuova chiesa (questa) e la vecchia basilica paleocristiana (già basilica pagana), ridotta oggi a soli ruderi di interesse archeologico. La chiesa superiore sorgeva su quella inferiore, databile all'alto medioevo, costruita con i ruderi della vecchia caduta dopo un terremoto.

Per secoli è stata custodita l'icona di Maria Santissima di Siponto, databile all'XI secolo e custodita attualmente nella cattedrale di Manfredonia per questioni di sicurezza; come anche la statua lignea detta la Sipontina o Madonna dagli occhi sbarrati dell'XI secolo, in legno policromo di carrubo d'origine bizantina, che fu la prima Madonna che si venerò a Siponto.

Nel marzo 2016 è stata inaugurata l'opera d'arte intitolata "Dove l'arte ricostruisce il tempo" dell'artista Edoardo Tresoldi. Una ricostruzione dell'antica basilica paleocristiana, alta 14 metri e pesante 7 tonnellate, fa parte di un intervento complessivo di modernizzazione del sito archeologico di 3,5 milioni di euro di fondi pubblici.