Our bodies are supported by bones of various shapes and sizes. Bone tissue is closely related to other tissues such as blood vessels, nerves, and muscles, and there could be a variety of molecular mechanisms that determine bone shape.
私たちの体は様々な形をした骨に支えられている。骨組織は血管、神経、筋肉など他の組織と深い関わりがあり、骨の形の決定には様々な分子メカニズムが存在すると考えられる。
Bones are formed by osteoblasts (OB) and resorbed by osteoclasts (OC) (Figure). Osteoclast progenitor cells (Pre-OC) migrate from the blood vessel to the bone surface, where they interact with osteoblasts (cell-cell interaction) and differentiate into osteoclasts. Osteoclast progenitor cells express the receptors c-Fms and RANK, which require the binding of M-CSF and RANKL, respectively, for differentiation. In addition, OPG inhibits osteoclast differentiation by binding to RANKL. The location of each osteoblast and osteoclast has a meaning and is thought to regulate the shape of bone, but the detailed mechanism of how the cells communicate with each other in vivo is unknown.
骨の形成は骨芽細胞（OB）が、吸収は破骨細胞（OC）が行います（図）。破骨前駆細胞（Pre-OC）は血管（Blood vessel）から骨表面に移動し、骨芽細胞と相互作用（Cell-cell interaction）して破骨細胞に分化すると考えられています。破骨前駆細胞には受容体であるc-FmsとRANKを発現しており、分化するにはそれぞれM-CSFとRANKLの結合が必要となります。また、OPGはRANKLに結合することで破骨細胞の分化を抑制します。骨芽細胞と破骨細胞それぞれ１つ１つの細胞が存在する位置には意味があり、骨の形を制御していると考えられますが、生体内でどのようにして細胞同士がコミュニケーションしているのか、その詳しいメカニズムはわかっていません。
Osteoclasts dissolve bone, but they do so by dissolving bone that is not needed and not bone that is needed. However, it is not yet known how they determine this. The figure shows a medaka fish that has been modified to have its backbone observed alive from the side. The bones are stained with red, and the osteoclasts glow green using a genetic modification technique. Since osteoclasts strongly express the enzyme TRAP, the promoter of that gene is used to express EGFP, one of the green fluorescent proteins. In this way, we can easily distinguish between osteoclast-localized and osteoclast-not-localized areas using medaka. Using such a system, we are trying to clarify the mechanism of osteoclast localization. It is expected to be useful for the improvement of bone diseases such as osteoporosis.
破骨細胞は骨を溶かしますが、必要でない骨を溶かし、必要な骨は溶かさない、という性質を持っています。しかし、それをどうやって決めているのかはまだ分かっていません。図はメダカにある細工をして背骨を側面から生きたまま観察したものです。骨は赤色に染め、破骨細胞は遺伝子改変技術を用いて緑色に光っています。破骨細胞はTRAPという酵素を強く発現するため、その遺伝子のプロモーターを用いて緑色蛍光タンパク質の一つであるEGFPを発現させています。このようにメダカを用いると破骨細胞が局在する場所と局在しない場所を簡単に見分けることができます。このような系を使って、破骨細胞の位置決定メカニズムを明らかにしようと考えています。骨粗鬆症等の骨疾患の改善に役立てることが期待されます。
Life on Earth has evolved under the control of gravity. With the development of science, humans began to go into space, and it was found that bone density decreased during their stay in space, pointing out the necessity of gravity in life forms. We analyzed the role of gravity in life by using medaka as a model animal for bone research and the microgravity environment of the International Space Station.
地球上の生物は重力の支配下で進化してきました。科学の発展によって人間が宇宙に行くようになると、宇宙滞在時に骨の密度が低下することがわかり、生命体における重力の必要性が指摘されています。私たちは骨研究のモデル動物としてのメダカと、国際宇宙ステーションという微小重力環境を利用することで、生命における重力の役割を解析しました。
In order to investigate the relationship between gravity and bone metabolism, we conducted a two-month experiment in which we raised medaka in a gravity-free environment (representative: Professor Akira Kudo, Tokyo Institute of Technology). The figure shows the medaka raised in Kibo on the International Space Station. The fish pointed by the red arrow is swimming with its stomach up, feeling free to move up and down just like an astronaut. Astronauts are called "astronauts" in English, but the Smithsonian Magazine referred to them as "fishonauts. We analyzed the bones of Japanese medaka (Oryzias latipes) grown in space in detail, and showed that one of the causes of bone density loss is activation of osteoclasts. (Chatani et al., Sci Rep, 2015)
重力と骨代謝の関係を調べるために、重力がない環境で2ヶ月間のメダカ飼育実験を試みました（代表：東京工業大学 工藤 明教授）。図は国際宇宙ステーション内の“きぼう”で飼育したメダカの様子です。赤矢印が指す魚はお腹を上にしており、まさに宇宙飛行士のように上下を自由に感じて泳いでいます。宇宙飛行士は英語でastronautですが、スミソニアン・マガジンではfishonautと紹介されました。私達は宇宙で育ったメダカの骨を詳細に解析し、骨密度低下の原因の一つが破骨細胞の活性化であることを示しました。（Chatani et al., Sci Rep, 2015）
In order to investigate what kind of changes occur in bone cells when moving from a terrestrial environment where gravity exists to a microgravity environment, baby medaka raised in space were observed in real time from the ground for eight days (representative: Professor Akira Kudo, Tokyo Institute of Technology). This was the world's first attempt to remotely control a microscope on the International Space Station from the ground (Figure). As a result of the experiment, they found that the gene expression of bone cells was significantly increased. (Chatani et al., Sci Rep, 2016)
We plan to conduct further research to elucidate the mechanism based on the gene expression change data obtained from the space experiment.
重力が存在する地上環境から微小重力環境に移動した際に骨の細胞にどのような変化が生じるのかを調べるために、宇宙で飼育するメダカの赤ちゃんを地上からリアルタイムで8日間観察しました（代表：東京工業大学 工藤 明教授）。地上から国際宇宙ステーション内の顕微鏡を遠隔操作するという世界初の試みとなりました（図）。実験の結果として骨の細胞の遺伝子発現が著しく上昇することを見出しています。（Chatani et al., Sci Rep, 2016）
今後は宇宙実験で得られた遺伝子発現変化データを元に、メカニズム解明に向けて研究を進めていく予定です。
It is not easy for humans to examine the state of cells in the body, such as osteoblasts and osteoclasts, after taking a drug. However, baby medaka have transparent bodies, so we can observe their bones and blood vessels while they are still alive. Therefore, by feeding the medication for bone to medaka and observing the changes in the cells over time, we can track the effects of the medication in real time.
人間は薬を飲んだ後、体の中の細胞、たとえば骨芽細胞や破骨細胞がどのような状態に変化したかを調べることは容易ではありません。しかし、メダカの赤ちゃんは体が透明なので、骨や血管を生きたまま観察することができます。そのため、骨の薬をメダカに与えて細胞の変化を経時的に観察することで、その薬の効用をリアルタイムで追跡することができます。