จังหวัดขอนแก่นมีผู้ว่าราชการจังหวัดเป็นผู้นำสูงสุด โดยมีรองผู้ว่าราชการจังหวัด 4 คน เป็นผู้ช่วยเหลือภารกิจรับผิดชอบในการกำกับดูแลภารกิจกลุ่มงานตามแผนงาน/โครงการ/ส่วนราชการ และการปฏิบัติราชการในพื้นที่อำเภอต่าง ๆ 4 กลุ่มภารกิจ ประกอบด้วย กลุ่มภารกิจด้านความมั่นคง กลุ่มภารกิจด้านเศรษฐกิจ กลุ่มภารกิจด้านสังคม และกลุ่มภารกิจด้านกิจการพิเศษ ภายใต้การบริหารงานของจังหวัดมีราชการบริหารส่วนภูมิภาค จำนวน 34 หน่วยงาน อำเภอ 26 อำเภอ
บริหารราชการตามกฎหมายและระเบียบแบบแผนของทางราชการ
บริหารราชการตามที่คณะรัฐมนตรี กระทรวง ทบวง กรม มอบหมาย หรือตามที่นายกรัฐมนตรีสั่งการในฐานะหัวหน้ารัฐบาล
บริหารราชการตามคำแนะนำและคำชี้แจงของผู้ตรวจราชการกระทรวง ในเมื่อไม่ขัดต่อกฎหมาย ระเบียบ ข้อบังคับ หรือคำสั่งของกระทรวง ทบวง กรม มติของคณะรัฐมนตรี หรือการสั่งการของนายกรัฐมนตรี
กำกับดูแลการปฏิบัติราชการอันมิใช่ราชการส่วนภูมิภาคของข้าราชการซึ่งประจำอยู่ในจังหวัดนั้น ยกเว้นข้าราชการทหาร ข้าราชการฝ่ายตุลาการ ข้าราชการฝ่ายอัยการ ข้าราชการพลเรือนในมหาวิทยาลัย ข้าราชการในสำนักงานตรวจเงินแผ่นดิน และข้าราชการครูให้ปฏิบัติราชการให้เป็นไปตามกฎหมาย ระเบียบ ข้อบังคับหรือคำสั่งของกระทรวง ทบวง กรม หรือมติของคณะรัฐมนตรี หรือการสั่งการของนายกรัฐมนตรีหรือยับยั้งการกระทำใดๆ ของข้าราชการในจังหวัดที่ขัดต่อกฎหมาย ระเบียบ ข้อบังคับ หรือคำสั่งของกระทรวง ทบวง กรม มติของคณะรัฐมนตรี หรือการสั่งการของนายกรัฐมนตรีไว้ชั่วคราว แล้วรายงานกระทรวง ทบวง กรม ที่เกี่ยวข้อง
ประสานงานและร่วมมือกับข้าราชการทหาร ข้าราชการทหาร ข้าราชการฝ่ายตุลาการ ข้าราชการฝ่ายอัยการ ข้าราชการพลเรือนในมหาวิทยาลัย ข้าราชการในสำนักงานตรวจเงินแผ่นดิน และข้าราชการครู ผู้ตรวจราชการ และหัวหน้าส่วนราชการในระดับเขตหรือภาคในการพัฒนาจังหวัด หรือป้องปัดภัยพิบัติสาธารณะ
เสนองบประมาณต่อกระทรวงที่เกี่ยวข้องตามโครงการหรือแผนพัฒนาจังหวัด และรายงานให้กระทรวงมหาดไทยทราบ
ควบคุมดูแลการบริหารราชการส่วนท้องถิ่นในจังหวัดตามกฎหมาย
กำกับการปฏิบัติหน้าที่ของพนักงานองค์การของรัฐบาล หรือรัฐวิสาหกิจ ในการนี้ให้มีอำนาจทำรายงานหรือแสดงความคิดเห็นเกี่ยวกับการดำเนินงานขององค์การของรัฐบาล หรือรัฐวิสาหกิจต่อรัฐมนตรีเจ้าสังกัด องค์การของรัฐบาลหรือรัฐวิสาหกิจ
บรรจุ แต่งตั้ง ให้บำเหน็จ และลงโทษข้าราชการส่วนภูมิภาคในจังหวัดตามกฎหมาย และตามที่ปลัดกระทรวง ปลัดทบวงหรืออธิบดีมอบหมาย