จังหวัดขอนแก่นมีผู้ว่าราชการจังหวัดเป็นผู้นำสูงสุด โดยมีรองผู้ว่าราชการจังหวัด 4 คน เป็นผู้ช่วยเหลือภารกิจรับผิดชอบในการกำกับดูแลภารกิจกลุ่มงานตามแผนงาน/โครงการ/ส่วนราชการ และการปฏิบัติราชการในพื้นที่อำเภอต่าง ๆ 4 กลุ่มภารกิจ ประกอบด้วย กลุ่มภารกิจด้านความมั่นคง กลุ่มภารกิจด้านเศรษฐกิจ กลุ่มภารกิจด้านสังคม และกลุ่มภารกิจด้านกิจการพิเศษ ภายใต้การบริหารงานของจังหวัดมีราชการบริหารส่วนภูมิภาค จำนวน 34 หน่วยงาน อำเภอ 26 อำเภอ