Lab Interest

We aim to understand how the neocortical GABAergic inhibitory circuits develop and how this process is involved in the etiology of neurodevelopmental disorders. 

高次認知機能を司るヒト大脳皮質神経の約2割は抑制ニューロンであり、神経伝達物質GABAを放出することによって局所回路の抑制や脳波の創生などの重要な役割を果たす。抑制ニューロンの異常は、発達障害、精神疾患やてんかんなどに寄与すると考えられている。私たちは、抑制ニューロンが機能回路を形成するまでの発生・発達メカニズムの基本理解、さらには神経発達障害の発症機構の解明および治療シーズの提案を目標に研究を進めています。

GABAergic Development

Neocortical interneurons originate during embryogenesis from ventrally located structures and therefore must migrate over long distances following discrete pathways to reach the appropriate cortical areas and layers. How interneurons are specified, migrate and integrate into the neocortical circuits during embryonic to early postnatal stages are not well understood.

GABA産生抑制ニューロンは大脳皮質とは時間的・空間的にかけ離れた胎仔の大脳腹側から作られ、複雑な長距離移動を経たのちに抑制回路を形成する。多様なサブタイプが特徴的な抑制機能をみせるが、発生・発達・成熟機構の多くはまだ解明されていない。

全体的にGABA機能が低下するGad2変異マウスでは自閉症様の社会性低下がマウスに現れる(B、Miyoshi et al., 2021 Nature Communications)。抑制ニューロンの発達過程ではFoxG1因子の発現レベルが精密に調節されていることを明らかにしている（E、Miyoshi et al., 2021 PNAS）。

Autism spectrum disorder (ASD)

ASDs are characterized by social communication deficits and restricted/repetitive behavioral patterns (DSM-5), with a prevalence around 1 to 2% of all children (USA: CDC estimate). The vast majority of ASDs are idiopathic and thought to emerge through a combination of genetic and environmental risk factors.

自閉スペクトラム症は1-2%の児童にみられ、発症機構の解明による早期診断・予防・治療・療育を通した生活の質の向上は社会的にも急務である。患者の多くは特発性であり特定の遺伝子変異を持たず（95%以上、Sztainberg and Zoghbi, 2016）環境要因と遺伝子制御の複雑な相互作用により発症すると考えられている。

自閉スペクトラムにおける抑制系の異常は、てんかんの併発や検死解剖から示唆されてきた(A)。自閉スペクトラム発症と転写因子FOXG1の関連性が示唆されており、特発性患者から調製されたiPS細胞、脳オルガノイド実験系やゲノム解析ではFOXG1制御異常が報告されている（C、 Mariani et al., 2015 とWon et al., 2016)。

Molecular mechanisms (FOXG1)

The forkhead box transcription factor FoxG1 is known to play a central role in cortical development in that it regulates progenitor proliferation, specification and telencephalic patterning.

FOXG1は発達期の大脳に特徴的な発現を見せることから発見当初はBrain Factorと命名された、大脳発生に必須の転写因子である。近年、FOXG1は様々なレベルで自閉スペクトラムの発症に寄与することが明らかにされ、希少疾患FOXG1症候群の知見は国際機構の尽力などにより蓄積されつつある。

FOXG1遺伝子変異では、コピー数の増加（遺伝子重複）・減少（点変異ハプロ不全）、いずれも自閉症FOXG1症候群を発症する（D）。また2017年発足の国際FOXG1研究機構の尽力によって希少疾患でありながら900家族以上が同定されている（www.foxg1research.org）。 FoxG1ヘテロマウスの大脳皮質では生後2週の興奮抑制バランスに異常がみられ、抑制系の減弱により社会性が低下する機構をわれわれは報告した（F、Miyoshi et al., 2021 Nature Communications）。