Achievements

自閉スペクトラム症は50~100人に1人の子供に発症するといわれており、発症メカニズムの解明は社会的にも急務である。ところがこれまで、発症を左右する重要な発達期はいつなのか、どのような脳機構により発症するのかは明らかにされていなかった。本研究では、遺伝子変異によるコピー数の増加（遺伝子重複）・減少（ハプロ不全）のいずれの場合も自閉スペクトラムを発症し、また患者由来iPS細胞やゲノム解析でも制御異常が報告されているFoxG1因子に着目した。時期および回路特異的にFoxG1因子を操作したモデルマウスを開発し、まずはマウスにおいてもヒト同様にFoxG1増加・減少いずれのケースも自閉症様表現型である社会性行動の異常や、患者と同様のガンマ脳波の減弱が現れることを解明した。そして、自閉スペクトラム発症を左右するような臨界期が生後発達期にみられること、この時期に特異的に抑制回路が弱まっていることを明らかにした。実際、モデルマウスの抑制系をさらに弱めると症状が悪化し、反対に抑制系を強めると症状が回復し治療効果が現れることを見出した。すなわち、今後の自閉スペクトラム症治療に向けた適切なタイミングや回路機構を新たに提案した。

大脳皮質GABA産生抑制性インターニューロン分化発生についての現在の理解

大脳皮質GABA産生抑制性インターニューロンの分化発生研究について、近年の歴史を振り返った総説。抑制ニューロンの起源は大脳腹側であるという発見に始まり、細胞移植および遺伝的運命マッピングによる細胞系譜の追跡、各サブタイプに特異的な分子機構の解明、そして単一細胞RNAシークエンシング法による分化発生軌跡の解析法など、2019年時点での歴史を総括した。

MGE起源の抑制細胞を発生制御する様々な分子機構が知られる一方、CGE由来抑制ニューロン特異的な分子制御プログラムは現在でもProx1因子しか同定されていない。MGEとCGEから産生される抑制ニューロンを個別に標識できる強みを活かして、マイクロアレイ法により分子発現を比較解析し、CGE起源のものに選択的な発現をみせるProx1因子を同定した。Prox1因子が細胞移動、形態分化、回路形成の各ステップをサプタイプ特異的に制御する分子制御機構を解明した。

多様なサブタイプがみられる大脳皮質の抑制性インターニューロンが誕生、遊走、そして皮質に配置されるまでの胎仔期から生後発達過程を概説した。

大脳皮質ニューロンは、皮質層に平行な方向と貫く方向への遊走を組み合わせることで最終位置に到着する。分化遊走過程の細胞では転写因子FoxG1の発現「量」が層と平行な方向では減少、貫く方向では増加と、経時的に変化することを新たに見出した。ヒトではFOXG1変異によるハプロ不全・遺伝子重複いずれの場合も自閉症FOXG1症候群を発症するが、遺伝子「量」による制御機構は解明されていなかった。FoxG1遺伝子「量」が変化することで下流の分子群をダイナミックにオン/オフ制御することが回路形成に必須であることを解明した。

ライフサイエンス新着論文レビュー

http://first.lifesciencedb.jp/archives/5201

マイナビニュース

https://news.mynavi.jp/article/20120621-a093/

2007年と2010年の論文の遺伝学の手法を用いることで、抑制ニューロンの各々がどのような経路で皮質にたどり着き、どのように分化するかを追跡することが初めて可能となった。MGE由来のものは、皮質発生の基本ルールに従い早生まれが深い層、遅生まれが浅い層へとインサイドアウト配置する一方、CGE由来のものは誕生日に関わらず常に７割が浅い層に配置される。生後初期には神経活動に依存的なソーティング機構によって抑制ニューロンは皮質層に配置されることを見出した。

続いて、大脳腹側のMGEより後方に位置するCGEから産生されるニューロンを誕生時期ごとにラベルする遺伝学手法を開発した。初期にCR/VIP、後期にVIP抑制ニューロンを供給する一方で、RELN陽性細胞には時期等異性がないことを明らかにした。それまで全体の15%ほどがCGE由来と考えられていたが、実は大脳皮質の30%にも及ぶことを示した。前論文と合わせて、大脳皮質抑制ニューロンが、いつ、どこで作られるのかの全容を解明した。

大脳皮質の抑制性GABAインターニューロン（抑制ニューロン）は発生期のいつ、どの領域から、どのサブタイプが作られるのかほとんど解明されていなかった。そこでまずは、GABA細胞が多くつくられる大脳腹側のMGEに着目し、ここから産生されるニューロンだけをin vivoにて個別ラベルするマウス遺伝学手法を開発した。MGEで産まれ、大脳皮質で分化した抑制ニューロンの分子発現、形態、発火様式などを誕生時期ごとに網羅的に解析した。皮質にある特定のサブタイプのみが、特定の時期のMGEから産生され供給される機構を初めて明らかにした。

最新のマウス遺伝学手法を用いた脳科学研究へのアプローチを概説した。

中脳GABAニューロン分化に必須の転写因子Helt/Heslikeを同定し機能を明らかにした。