DRAVET PORTUGAL - SÍNDROME DRAVET

O QUE É O SÍNDROME DE DRAVET?

A explicação simplificada

É uma doença rara e manifesta-se no primeiro ano de vida sendo muitas vezes confundida com convulsões febris ou outras formas de epilepsia.

Cada criança pode registar múltiplas convulsões por dia, com duração variável (de 1 minuto até várias horas, ou até entrar em coma), quer acordada quer durante o sono.

O acompanhamento de um paciente com Síndrome de Dravet é permanente e para toda a vida.

Atualmente não existe cura e é uma doença especialmente cruel e difícil de gerir por falta de tratamentos eficazes e profissionais especializados.

O lado epilético da doença é acompanhado por défices cognitivos, problemas motores e características do autismo.

15% das crianças com este síndrome morre antes de atingir a adolescência.;

Para ver uma crise de Dravet em crianças com menos de 2 anos de idades click aqui e uma crise na adolescência click aqui

Aviso: A natureza dos vídeos é de extrema violência e não é recomendável a pessoas mais sensíveis a este tipo de imagens.

A explicação detalhada

O Síndrome de Dravet é uma encefalopatia progressiva rara que se caracteriza por uma epilepsia grave e resistente ao tratamento.

Foi descrito pela primeira vez em 1978 pela epileptologista francesa Charlotte Dravet, sob o nome Epilepsia Mioclónica Grave da Infância (ou SMEI – Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy).

Está incluído desde 1989, pela Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE), no conjunto dos ´síndromes epilépticos indeterminados quanto à localização, com crises generalizadas e focais’.

A idade de aparecimento da doença situa-se entre os 4 e os 12 meses de vida, caracterizando-se por convulsões clónicas ou tónico-clónicas generalizadas ou unilaterais de duração prolongada tanto em contexto febril como em ausência de febre.

Em idades mais avançadas é frequente o aparecimento de outro tipo de crises (como mioclonias, ausências atípicas e parciais complexas), o deficit cognitivo torna-se mais evidente e aparecem outros sinais neurológicos (como ataxia) e alterações graves do comportamento.

É uma doença de origem genética e enquadra-se dentro da família patológica das canalopatias, uma vez que aproximadamente 80% dos pacientes afetados apresenta uma mutação no gene SCN1A, o qual tem como função codificar uma proteína constituinte de um canal responsável pelo transporte de sódio através das membranas celulares.

As opções terapêuticas atuais são limitadas e pouco eficazes, mas existem em vários países diversos projetos de investigação em curso com vista a obter a cura ou melhores tratamentos para o Síndrome de Dravet.

CONSEQUÊNCIAS

Crises epiléticas que começam no primeiro ano de vida

As primeiras crises aparecem em contexto febril e não febril.

Podem conduzir ao estado mal epilético (status epilepticus) com duração superior a 30 minutos

A partir do segundo ano verifica-se: défice no desenvolvimento, ataxia, transtornos incluídos dentro do espectro do autismo e problemas de crescimento

A fala é uma das faculdades mais afetadas

15% das crianças com este síndrome morre antes de atingir a adolescência

SAIBA MAIS

1 A importância do diagnóstico precoce e da terapêutica adequada

Uma das características do Síndrome de Dravet é tratar-se de uma epilepsia refratária aos fármacos disponíveis atualmente, que pode mesmo agravar com a introdução de alguns antiepilépticos.

Assim, é imprescindível um diagnóstico precoce que combine o diagnóstico clínico proporcionado pelo médico e um diagnóstico genético.

O estabelecimento de uma rotina diagnóstica de qualidade que inclua o diagnóstico genético na prática clínica habitual, em combinação com o diagnóstico clínico proporcionado pelo médico, beneficiará os pacientes com Síndrome de Dravet.

O diagnóstico clínico realiza-se através da história detalhada das crises convulsivas, tipo de crise, frequência, duração, idade de início, etc, para além de exames complementares como eletroencefalogramas e tomografias computorizadas.

Um diagnóstico genético de qualidade permite identificar a causa genética molecular do Síndrome de Dravet. Dessa forma, os pacientes e os seus familiares poderão beneficiar de uma informação adequada e completa sobre a doença, de aconselhamento genético apropriado e de um serviço de triagem pré-natal caso pretendam ter filhos.

Por outro lado, permite confirmar o diagnóstico clínico prévio e administrar um tratamento correto, não agravante, facilitando um melhor seguimento da doença.

O quadro do Síndrome de Dravet pode agravar com a introdução de alguns antiepilépticos como a carbamazepina, lamotrigina, vigabatrina e fenitoína.

Deve evitar-se o uso desta última, por via intravenosa, no serviço de urgência, nos episódios de estado de mal epiléptico, optando-se pelo midazolam.

Os medicamentos com maior sucesso neste síndrome são os seguintes:

Valproato de sódio;
Clobazam;
Topiramato;
Stiripentol.

Este último é um medicamento órfão, em Portugal só disponível nas farmácias hospitalares, que diminui consideravelmente o número e duração dos estados de mal epiléticos com a consequente redução dos internamentos hospitalares e melhoria significativa da qualidade de vida destas crianças e suas famílias.

A dieta cetogénica também pode diminuir as crises em alguns doentes com Síndrome de Dravet e deve ser tentada sempre que haja falência dos medicamentos antiepilépticos.

2 Sintomas do Síndrome de Dravet

O Síndrome de Dravet apresenta normalmente as seguintes características clínicas e electroencefalográficas, a ter em conta para um diagnóstico correto:

Aparecimento das crises durante o primeiro ano de vida em lactentes previamente saudáveis.
Desenvolvimento cognitivo normal antes do início das crises.
Crises convulsivas frequentes e prolongadas e aparecimento de outro tipo de crises diferentes das iniciais.
Resistência ao tratamento farmacológico, mesmo em politerapia.
EEG inicialmente normal com alterações posteriores.
Deterioração cognitiva progressiva com marcha instável, por ataxia, e outras alterações motoras.

As primeiras crises estão normalmente associadas ao aparecimento de febre e são convulsões generalizadas tónico-clónicas ou unilaterais. Em muitos casos, estas crises desembocam em estados de mal epiléptico (status epilepticus), episódios de duração superior a 30 minutos correspondentes, quer a uma única crise, quer a duas ou mais crises recorrentes sem recuperação da consciência entre elas.

Com o tempo, também aparecem crises não febris ou relacionadas com outros estímulos e múltiplos tipos de crises como mioclonias, ausências atípicas e crises parciais complexas, hemiclónicas e atónicas.

A partir do segundo ano de vida começam a observar-se sintomas de deterioração no desenvolvimento cognitivo e psicomotor. Em muitos casos é observada ataxia, transtornos incluídos no espectro autista, problemas alimentares, de crescimento e transtornos do sono. A fala apresenta-se como uma das faculdades mais afetadas.

Depois dos 5 anos existe habitualmente uma estabilização do quadro clínico, com um espectro que vai dum deficit cognitivo profundo a uma criança com problemas sérios de aprendizagem, mas com algum potencial para uma autonomia quando adulto.

Atenção: existe uma elevada percentagem de casos que não cumprem todos os critérios clínicos acima referidos e também existem outras formas de epilepsia de início clínico similar mas que não evoluem de forma tão negativa.

Se tem um familiar que apresente estes sintomas ou conhece alguém bébe, jovem ou adulto, entre, logo que possível, em contacto connosco.

3 Problemas associados ao Síndrome de Dravet

Distúrbios de coordenação, crescimento e nutrição.
Características do espetro autista e incapacidades de comunicação.
Afetação do desenvolvimento e transtornos cognitivos.
Falta de autonomia.
Problemas nas funções corporais automáticas: regulação da temperatura, diminuição da sudação, função intestinal lenta e frequência cardíaca por vezes rápida.
Infeções respiratórias recorrentes e otites.
Condições ortopédicas (como deformidades dos pés, curvatura sa coluna vertebral ou escoliose e dificuldades em caminhar).
Transtornos do sono.
Saúde dental.
A fala aparece muitas vezes como a faculdade mais afetada.

4 Factores que podem desencadear crises

Embora prevaleçam as crises sem um factor desencadeante identificável, as seguintes situações podem precipitar as crises:

Quadros de febre, mesmo baixa.
Doenças não febris.
Vacinas.
Ambientes quentes e ruidosos.
Mudanças bruscas da temperatura corporal (banho quente, calor, exercício físico, etc).
Determinados estímulos como padrões visuais, luzes, etc.
Stress emocional, excitação.

Nem todos os pacientes são sensíveis aos mesmos estímulos.

5 Incidência do Síndrome Dravet na População

Síndrome de Dravet apenas foi descrito em finais dos anos 1970 e até 2003 não existia um teste genético que ajudasse a diagnosticar a doença. Isto explica que o número de pessoas afectadas não seja conhecido com exactidão.

A incidência estimada da doença é de 1 em 22.000 nascimentos (1), o que a enquadra no grupo das doenças raras (1/2.000 ). (2)

De acordo com as informações disponíveis, a ASDP - Associação Síndrome de Dravet – Portugal estima que no nosso país existam menos de 100 pacientes corretamente diagnosticados. No entanto, os dados estatísticos de incidência da doença determinam que o número total de pacientes possa situar-se perto dos 500 casos.

O pacientes e famílias com Síndrome de Dravet enfrentam, para além dos graves problemas característicos da doença, os problemas comuns de uma doença rara, que incluem:

Falta de consciencialização e de conhecimento.
Falta ou atraso no diagnóstico.
Dificuldades no acesso a assistência e medicação.
Isolamenato.

A atuação conjunta e concertada de organizações de pacientes, académicos, profissionais de saúde, indústria, financiadores, reguladores e responsáveis políticos pode fazer a diferença na gestão da doença.

É urgente diagnosticar e identificar corretamente os doentes com Síndrome de Dravet, incluindo os jovens e adultos que desde a primeira idade se encontram sem diagnóstico.

Saiba mais sobre o Diagnóstivo, AQUI.

(1) Bayat et al., 2015. The incidence of SCN1A-related Dravet syndrome in Denmark is 1:22,000: a population-based study from 2004 to 2009. Epilepsia 56(4):e36-9. LINK

Wu et al., 2015. Incidence of Dravet syndrome in a US population, Pediatric Neurology Briefs. 29(12), pp.92–92 LINK

(2) EMA – European Medicines Agency. LINK

6 O factor genético

O Síndrome de Dravet é uma canalopatia pois aproximadamente 80% dos pacientes apresenta uma mutação do gene SCN1A. (1)

Este gene codifica o canal de sódio denominado Nav1.1. e, quando alterado, não é capaz de gerar proteína funcional adequada para manter um funcionamento cerebral correto.

De forma mais simples, o gene SCN1A possui a informação necessária para gerar uma proteína que forma o canal de sódio nos neurónios e, ao produzir-se a mutação, forma-se uma proteína com características funcionais alteradas.

Acredita-se que a perda de função do gene SCN1A seja responsável, tanto pela ocorrência de crises epilépticas frequentes, como pelo envolvimento cognitivo.

Até à atualidade estão descritas mais de 1.200 mutações diferentes do gene SCN1A em pacientes com Síndrome de Dravet (2), distribuídas aleatoriamente ao longo dos 26 exões que compõem o gene. A grande maioria das mutações de SCN1A são de novo, isto é, aparecem pela primeira vez na família em causa, verificando-se apenas 5-10% de mutações familiares. (3)

Estão descritos casos esporádicos de pacientes Dravet com mutações noutros genes, tal como os genes PCDH19, SCN9A SCN8A, GABRG2, SCN1B, CHD2, entre outros. Todavia, alguns destes foram entretanto autonomizados do Síndrome de Dravet, constituindo doenças separadas, como por exemplo os genes PCDH19 (4) e SCN8A (5).

Aproximadamente 20% dos pacientes com diagnóstico clínico sugestivo de Síndrome de Dravet não apresenta mutação nos genes até hoje associados à doença, o que resulta num diagnóstico genético molecular não caracterizado.

ATENÇÃO: um diagnóstico genético positivo não implica que vá desenvolver-se um Síndrome de Dravet completo. Existem factores que influem sobre o curso da doença pois há outros genes que poderão servir de reguladores.

Ainda há muito por compreender sobre as causas do Síndrome de Dravet e a investigação está numa fase inicial.

(1) Stenhouse SA, Ellis R and Zuberi S. 2013. SCN1A Genetic Test for Dravet Syndrome (Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy and its Clinical Subtypes) for use in the Diagnosis, Prognosis, Treatment and Management of Dravet Syndrome. PLOS Currents Evidence on Genomic Tests. Apr 25:5. LINK

(2) Meng et al., 2015 TheSCN1AMutation Database: Updating Information and Analysis of the Relationships among Genotype, Functional Alteration, and Phenotype. Human mutation. 36:573-580. LINK

(3) Sun et al., 2010 Analysis of SCN1A mutation and parental origin in patients with Dravet syndrome. Journal of Human Genetics. 55:421-427. LINK

(4) LINK

(5) LINK

7 SUDEP ou Morte Súbita Inesperada em Epilepsia

A mortalidade associada ao Síndrome de Dravet é elevada, estimando-se em 15% até à adolescência e em 20% até ao início da idade adulta, normalmente devida a SUDEP (sudden unexpected death in epilepsy), a estado de mal epiléptico ou a acidentes relacionados com a epilepsia (1).

Os dados dos últimos anos sugerem uma ligeira melhoria que pode ser devida a um manejo mais eficaz das crises e a uma escolha mais adequada dos fármacos antiepilépticos.

O risco de SUDEP é maior em pacientes com Síndrome de Dravet do que noutras epilepsias refractárias, constituindo uma preocupação séria para as famílias e cuidadores(2).

Ainda há muito por compreender sobre as causas do Síndrome de Dravet e a investigação está numa fase inicial.

(1) Genton et al., 2011 Dravet syndrome: the long-term outcome. Epilepsia 52:44-49. LINK

(2) A morte súbita é de 1 em 1.000 na epilepsia em geral e de 1 em 150 nas epilepsias refratárias. LINK