Patologías como la distrofia miotónica tipo 1 (DM1), la LGMDD2, y la caquexia asociada al cáncer (CAC) comparten vías comunes de degradación muscular, incluidas la autofagia excesiva, el sistema ubiquitina-proteasoma y la represión anabólica. Nuestro objetivo es identificar dianas terapéuticas mediante el estudio de las redes de miRNAs desreguladas y las vías asociadas en la degeneración muscular. Por ejemplo, la inhibición de MSI2, un regulador de la biogénesis del miR-7, ha mostrado resultados prometedores en la restauración de la homeostasis muscular. De manera similar, exploraremos la modulación terapéutica de miRNAs implicados en LGMDD2 y CAC. Nuestras estrategias incluyen la validación preclínica de fármacos basados en oligonucleótidos, el desarrollo de métodos avanzados de administración y el uso de modelos experimentales innovadores, como Drosophila y tejidos bioingenierizados en 3D, para la evaluación de fármacos y la caracterización molecular. Estas aproximaciones buscan avanzar en la investigación traslacional, proporcionando información sobre los mecanismos compartidos en la atrofia muscular genética y tumoral, e identificando estrategias terapéuticas innovadoras.

El desarrollo de fármacos basados en oligonucleótidos representa un enfoque innovador para tratar enfermedades genéticas complejas como la DM1, la LGMDD2 y la CAC. En el proyecto, estamos optimizando oligonucleótidos antisentido (AONs) como los gapmers, diseñados para degradar mRNAs específicos mediante la activación de la RNasa H. Nuestro objetivo principal es silenciar moléculas clave, como MSI2, que contribuyen a la atrofia muscular. Además de diseñar y probar la eficacia de estos fármacos, también abordamos uno de los principales desafíos en esta área: la entrega eficiente a los tejidos musculares. Para ello, desarrollamos métodos de conjugación con biomoléculas y sistemas de reporteros para evaluar la captación celular y la liberación endosomal. Estas estrategias buscan mejorar la biodistribución y la localización intracelular de los oligonucleótidos, optimizando su efectividad terapéutica. Complementariamente, evaluamos estos fármacos en modelos preclínicos, como líneas celulares, tejidos bioingenierizados en 3D, y modelos animales como Drosophila y ratones. Este enfoque integral no solo busca validar la seguridad y eficacia de los AONs, sino también explorar nuevas aplicaciones en enfermedades relacionadas, como LGMDD2 y tumores, fortaleciendo su potencial traslacional.

El síndrome de Ataxia Cerebelosa, Neuropatía y Areflexia Vestibular (CANVAS) es una enfermedad rara asociada con la expansión pentanucleotídica AAGGG en el gen RFC1, que afecta los sistemas vestibular, propioceptivo y cerebeloso, causando ataxia progresiva y neuropatía sensorial. Nuestro proyecto desarrolla el primer modelo transgénico de Drosophila que expresa estas expansiones, proporcionando una herramienta pionera para estudiar mecanismos moleculares, tóxicos y estructurales en CANVAS. Este modelo también permitirá realizar cribados de genes y reposicionamiento de fármacos. En paralelo, los síntomas gastrointestinales (GI) son una característica común y debilitante en la DM, afectando la calidad de vida de los pacientes. Alteraciones como dismotilidad, estreñimiento y diarrea están relacionadas con la disfunción del músculo liso. En este contexto, hemos desarrollado modelos en Drosophila que recapitulan estos síntomas mediante la expresión de expansiones de repeticiones CTG en músculo visceral. Estos modelos iniciales han mostrado disfunciones en la motilidad y excreción gastrointestinal, similares a las observadas en humanos, lo que proporciona un sistema robusto para estudiar la fisiopatología y probar terapias. Estas iniciativas combinan enfoques genéticos, moleculares y farmacológicos para desentrañar los mecanismos subyacentes y desarrollar tratamientos innovadores para CANVAS y los síntomas GI en DM, promoviendo un impacto significativo en la investigación de enfermedades raras.