Détecter les cellules tumorales circulantes grâce aux biopsies liquides

Une biopsie liquide est une procédure peu invasive qui consiste à rechercher dans le sang les cellules tumorales circulantes (CTC) qui se déplacent dans la circulation sanguine de chaque patient. Les CTC sont des cellules cancéreuses qui s'échappent d'une tumeur et migrent dans l'organisme. Certaines de ces cellules tumorales voyagent dans la circulation sanguine jusqu'à ce qu'elles développent éventuellement une tumeur secondaire ou une métastase.

Parce qu'elles sont des morceaux de la tumeur d'origine, elles transportent des informations sur la présence, la nature et l'agressivité de la tumeur solide. Les CTC fournissent des informations cruciales comme le nombre, la génétique, les voies moléculaires et les mécanismes d'évasion immunitaire. Leur détection, leur comptage et leur analyse pourraient aider les médecins à affiner le diagnostic et le pronostic du cancer, à adapter les thérapies au niveau individuel et à suivre de près l'évolution de la maladie dans le temps et l'efficacité des traitements.

Le défi est que ces cellules sont incroyablement rares, avec seulement une CTC par milliard de cellules sanguines normales. Elles sont également difficiles à capturer tout en conservant leur intégrité physiologique. Comme elles sont difficiles à détecter, elles ne sont pas utilisées en routine clinique comme biomarqueurs, ce qui laisse passer une grande opportunité de détection précoce du cancer.

Mais les CTC sont relativement plus grands et moins déformables que les autres composants cellulaires du sang. À l'aide d'un dispositif de capture à micro-maille développé avec des technologies de pointe et des simulations informatiques avancées, SmartCatch travaille sur des biopsies liquides qui permettent d'isoler physiquement et sélectivement les CTC du sang en une seule étape dans des conditions physiologiques.

Comment SmartCatch déploie son filet ?

"Notre objectif est de développer des technologies hautement normatives, abordables, faciles à utiliser, adaptées aux patients et ne nécessitant pas de formation particulière, afin que tout le monde puisse les utiliser",

explique Aline Cerf, directrice générale et cofondatrice de SmartCatch. "Nous voulons simplement détecter le cancer mieux et plus tôt".

"Nous avons eu cette idée folle de développer des filets de pêche 3D à l'échelle micro pour isoler ces cellules tumorales que tout le monde cherchait vraiment à pouvoir capturer", dit-elle. "Parce que si vous éliminez les éléments les plus agressifs, ceux qui sont responsables des métastases, alors vous pouvez prévenir complètement les métastases."

À l'époque, c'était l'avènement des technologies 3D, pas le type d'impression 3D auquel on pense aujourd'hui. Ils pouvaient faire des dessins avec une grande résolution, mais cela prenait beaucoup de temps. C'est alors qu'ils ont décidé d'utiliser les solutions de simulation Ansys.

Filtrer les cellules avec Ansys Fluent

"Il nous fallait une journée entière pour fabriquer une seule conception et c'était beaucoup de travail, car nous avions des milliers d'idées par minute ! Nous perdions donc beaucoup de temps. Ansys était le seul outil qui nous donnait la possibilité de résoudre les phénomènes hydrodynamiques à l'échelle et au maillage dont nous avions besoin pour les étudier", explique M. Cerf.

Le sang, qui est un fluide visqueux et multiphasique complexe, est un liquide très compliqué à simuler. Toutes les cellules du sang ont des rigidités et des tailles de déformabilité différentes.

Fluent a permis à SmartCatch d'isoler les CTCs directement à partir de sang frais et entier, sans étape de prétraitement, afin de fournir un matériel de capture inaltéré et de haute qualité. "Parce que nous travaillons dans des conditions physiologiques, nous devons préserver les flux laminaires et éviter les turbulences," dit Cerf.

Comme SmartCatch est in silico - c'est-à-dire qu'il utilise la modélisation et la simulation informatiques (CM&S) - les produits Ansys l'aident à prouver aux autorités réglementaires que ses produits fonctionnent effectivement de manière efficace et qu'ils sont sûrs pour l'utilisation humaine. "La simulation est un argument très puissant pour étayer nos expériences", déclare M. Cerf. "Nous ne remplaçons pas les expériences physiques (in vitro) par des expériences simulées (in silico), mais ce sont des informations complémentaires qui, au final, expliquent pourquoi nous faisons ces choix."

Solutions révolutionnaires avec Ansys

Le Dr Bill Loo, radio-oncologue à l'Institut du cancer de Stanford qui a une expérience substantielle de l'utilisation des radiations pour traiter les tumeurs pulmonaires, a reconnu un problème récurrent entre le mouvement des tumeurs induit par la respiration et le défi de délivrer des radiations de manière plus précise, rapide et efficace sans irradier les tissus sains environnants. Il était à la recherche d'une solution lorsqu'il a contacté Sami Tantawi, expert en radiofréquences et ingénieur électricien du SLAC National Accelerator Laboratory, un laboratoire national du ministère américain de l'Énergie exploité par l'université de Stanford.

Tantawi et son équipe venaient de faire une découverte révolutionnaire en développant des accélérateurs de particules de pointe - des machines qui utilisent des champs électromagnétiques pour propulser des particules chargées à des vitesses et des énergies très élevées à travers des faisceaux soigneusement formés - qui dépassent de loin les capacités de la technologie existante. En d'autres termes, ils développaient des accélérateurs de particules linéaires, également appelés linacs, qui pouvaient résoudre le principal défi de Loo.

Équipé des derniers outils de simulation Ansys, dans le cadre du programme Ansys Startup, TibaRay s'appuie aujourd’hui sur la simulation et la précision prédictive d'Ansys pour développer un système de RT premier du genre qu'ils appellent le PHASER, un acronyme pour (pluridirectional, high-energy, agile scanning electronic radiotherapy).

Le PHASER combine des accélérateurs linéaires avec des sources et des composants RF pour créer une approche non linéaire et entièrement électronique de la radiothérapie, qui offre une précision de congélation des mouvements à des vitesses record sous différents angles pour mieux détruire la tumeur - sans déplacer de lourdes pièces mécaniques autour du patient.

" Ce que nous essayons de faire est très lourd. C'est très intensif en termes de conception et des nombreux composants que nous modélisons avec Ansys HFSS", explique Arun Ganguly, directeur de l'exploitation et directeur de la technologie chez TibaRay.

Outre le logiciel de simulation EM haute fréquence HFSS 3D, TibaRay utilise Ansys Maxwell pour la modélisation EM basse fréquence des machines, Ansys Fluent pour les analyses CFD et Ansys Mechanical pour les analyses de contraintes.

Le PHASER est équipé de 16 accélérateurs - ou membres - qui attaquent la tumeur de différents côtés et sous différents angles. Mais comme tout est électronique, il n'est pas nécessaire de déplacer l'une des 16 parties.

Mais revenons en arrière. Tout d'abord, pour alimenter le PHASER, TibaRay a conçu un klystron efficace - un tube à vide électronique à faisceau linéaire - qui utilise une focalisation périodique par aimant permanent et nécessite une alimentation haute tension beaucoup plus faible que les klystrons classiques.

En associant ce klystron à haut rendement à la technologie de combinaison RF, les ingénieurs de TibaRay sont en mesure de générer une puissance de pointe qui peut être mise à l'échelle presque sans limite. Cela permet de créer des sources RF plus compactes et plus efficaces pour les accélérateurs, qui sont alimentés par la source klystron - le générateur de micro-ondes.

Les électrons sont injectés dans les accélérateurs de particules et interagissent avec les micro-ondes pour produire des rayons X, qui sont ensuite utilisés dans le traitement par rayonnement. Il est important de noter que les rayons X utilisés à des fins de traitement ont des doses de rayonnement beaucoup plus élevées que les rayons X utilisés pour l'imagerie diagnostique.

Et comme le PHASER est conçu avec une simulation pour fonctionner électroniquement, les accélérateurs n'ont pas besoin de se déplacer. Au lieu de cela, la puissance des micro-ondes est basculée électroniquement entre chaque accélérateur, ce qui permet à l'équipe de déplacer le foyer du faisceau à une vitesse sans précédent, sans aucune interférence.

Résultat : Les séances de radiothérapie qui prennent normalement plusieurs minutes - trois, dix ou vingt, selon le régime de traitement - sont réduites à moins d'une seconde.

Résultats électriques avec la simulation

La simulation fait partie intégrante des opérations de TibaRay, à tel point que Ganguly considère HFSS comme le "pain et le beurre" de la conception du PHASER.

Chaque accélérateur de particules est injecté d'électrons à basse tension. En outre, chaque accélérateur possède une série de cavités résonantes alimentées par les micro-ondes provenant du klystron. Lorsque les électrons traversent ces cavités, ils interagissent avec les micro-ondes qu'elles contiennent, prenant de la vitesse et augmentant leur énergie à chaque cavité. Combien d'élan ? En moins d'un mètre, la puissance des électrons passe d'environ 10 000 électron-volts d'énergie à 10 méga électron-volts d'énergie.

Pendant cette montée en puissance, Ganguly et son équipe étudient l'emplacement des cavités résonnantes le long de la trajectoire du faisceau. Ces données, qui comprennent des positions exactes et précises, sont ensuite entrées dans HFSS pour déterminer la fréquence de résonance de chaque cavité, y compris l'angle de phase et la distribution du champ à l'intérieur de chacune, tandis que des analyses de contraintes sont effectuées dans Ansys Mechanical. Sur la base de ces résultats, l'équipe modifie et manipule les formes des cavités afin d'obtenir la direction idéale pour l'énergie chargée et le rayonnement ultérieur.

Les différents dispositifs sont conçus pour des fréquences de résonance variables - le PHASER est équipé pour une fréquence de bande X de 9,3 GHz. Parmi les appareils populaires qui fonctionnent à des fréquences de bande X similaires, citons les machines utilisées pour le contrôle du trafic aérien, les radars de police et le contrôle du trafic aérien militaire.

En ajustant les paramètres dans HFSS, TibaRay est capable de concevoir et d'influencer le flux des micro-ondes à travers le faisceau.

L'objectif ultime est que les micro-ondes circulent de la source klystron vers l'accélérateur, à travers le faisceau, sans que l'énergie roule ou ne revienne dans la direction opposée, ce qui pourrait endommager le klystron. HFSS a également aidé l'équipe à concevoir un outil de diagnostic de surveillance pour mesurer le faisceau lui-même.

Alors que les prouesses de simulation EM de HFSS jouent un rôle essentiel dans la conception du système PHASER, Fluent permet à l'équipe de surveiller et d'ajuster l'activité thermique dans l'accélérateur.

Avec une telle quantité de puissance pompée dans le faisceau, il est impératif de s'assurer que la température dans l'accélérateur maintient la stabilité thermique et qu'il est refroidi par la circulation d'eau. La simulation thermique influe aussi sur la façon dont les cavités sont alignées pendant la conception afin de conserver le flux le plus cohérent par rapport à sa direction et à sa température.

Comme l'équipe considère HFSS comme le pain et le beurre de la conception du PHASER, Ansys Maxwell pourrait être considéré comme son garde-manger bien garni. TibaRay utilise sa simulation EM basse fréquence pour concevoir le klystron - la principale source d'énergie du PHASER - qui nécessite un champ magnétique spécifique et puissant. Grâce à un maillage adaptatif automatique et à une modélisation magnétique avancée, Maxwell permet à l'équipe d'obtenir la puissance EM souhaitée dans le klystron et de comprendre ses performances.

"Il existe d'autres outils disponibles dans le monde de la physique des hautes énergies, mais je dirais que la simulation d'Ansys est le moyen le plus convivial et le plus raisonnablement précis de pouvoir simuler tous nos systèmes avant d'aller couper du métal", déclare Ganguly. "Vous visualisez ce que vous voulez faire avant d'aller réellement le faire".