Che cos’è il gene TBL1XR1?

Il gene TBL1XR1 (Transducin Beta-Like 1 X-Linked Receptor 1) si trova sul cromosoma 3q26.32 e contiene le istruzioni per produrre una proteina fondamentale per la regolazione dell’espressione genica.  

È un gene chiave nello sviluppo del sistema nervoso, dei muscoli, del metabolismo cellulare e di vari tessuti del corpo.

La proteina TBL1XR1 (F‑box-like/WD repeat-containing protein TBL1XR1) fa parte del complesso NCoR/SMRT, un sistema che funziona come un “interruttore genetico”.  

Le sue funzioni principali includono:

• regolare l’attivazione e la disattivazione di molti geni  

• contribuire allo sviluppo e alla maturazione delle sinapsi  

• partecipare alla stabilità del DNA  

• coordinare processi di crescita e differenziazione cellulare  

È una proteina di regolazione: non costruisce organi, ma coordina chi lo fa.

Cosa succede quando il gene è mutato?

Le mutazioni di TBL1XR1 possono:

• alterare la struttura della proteina  

• ridurne la stabilità  

• comprometterne la capacità di legarsi ai complessi regolatori  

• disturbare la regolazione di molti altri geni  

La maggior parte delle mutazioni è de novo, cioè non ereditata dai genitori.

Conseguenze cliniche possibili

Le manifestazioni variano da persona a persona, ma le più frequenti includono:

Area neurologica

- ritardo psicomotorio  

- disabilità intellettiva  

- disturbi dello spettro autistico  

- difficoltà di linguaggio  

- iperattività e deficit di attenzione  

- epilessia

Area motoria e muscolare

- ipotonia (spesso marcata nei primi anni)  

- ritardo nelle tappe motorie  

- scoliosi o alterazioni posturali  

- difficoltà di coordinazione

Caratteristiche fisiche

- tratti del volto peculiari  

- cuscinetti adiposi ai polpastrelli e ai talloni  

- solchi palmari e plantari profondi  

- mani e piedi piccoli o con lieve dismorfismo

Altri aspetti

- difficoltà di alimentazione nei primi mesi/anni

- scarso accrescimento  

- disturbi gastrointestinali  

- disturbi del sonno  

- comportamenti oppositivi o impulsivi

Perché i sintomi sono così variabili?

TBL1XR1 controlla l’attività di molti altri geni.  

Per questo ogni mutazione può:

- influenzare funzioni diverse  

- colpire tessuti differenti  

- generare quadri clinici unici  

Ogni bambino è davvero unico, anche all’interno della stessa diagnosi/variante.

 TBL1XR1 e Sindrome di Pierpont

Alcune mutazioni specifiche causano la Sindrome di Pierpont, caratterizzata da:

- ipotonia grave  

- ritardo dello sviluppo  

- tratti facciali caratteristici  

- cuscinetti ai polpastrelli e talloni  

- disabilità intellettiva  

- disturbi comportamentali  

Non tutte le mutazioni TBL1XR1 portano alla sindrome classica: alcune determinano quadri più lievi o diversi.

Ricerca e prospettive future

La ricerca su TBL1XR1 è in forte espansione grazie a:

- modelli cellulari disponibili  

- studi internazionali in corso 

- crescente riconoscimento clinico  

- collaborazione tra famiglie, medici e associazioni  

L’Associazione Italiana Sindrome di Pierpont APS sostiene la diffusione della conoscenza e promuove la ricerca scientifica.

Negli ultimi mesi del 2025 e’ stato avviato - anche tramite il supporto della nostra associazione - il progetto di ricerca DROPOUT finanziato dalla Fondazione Cariplo e vinto dalla Dott.ssa Elisabetta Di Fede nel laboratorio della Prof.ssa Cristina Gervasini.

Il progetto e’ dedicato allo studio di alcune varianti del gene TBL1XR1 collegate alla sindrome di Pierpont. Si tratta di uno studio iniziale che ha l’obiettivo di capire meglio i meccanismi alla base della sindrome.

Lo studio confrontera' le varianti di TBL1XR1 associate alla sindrome di Pierpont con altre varianti dello stesso gene legate ad altri quadri clinici (come tratti Rett-like o disturbi psichiatrici). Analizzando le differenze nell'espressione dei geni, cerchiamo di capire perché varianti diverse portano a fenotipi diversi.

Per studiare gli effetti delle mutazioni sul neurosviluppo utilizziamo due approcci:

• Derivazione di neuroni da cellule staminali (hiPSC) di due pazienti con varianti nuove, identificate tramite sequenziamento dell’esoma;

• Creazione del primo modello di zebrafish per la sindrome, per osservare come le mutazioni influenzano lo sviluppo.

Il progetto si svolge in collaborazione con l’Ambulatorio di Genetica Pediatrica della Fondazione IRCCS Ca’Granda Osp. Maggiore Policlinico di Milano (Dott.ssa Donatella Milani), che si occupa della diagnosi clinica, segue i pazienti e raccoglie i campioni di sangue necessari a creare la prima piccola biobanca di cellule Pierpont, in collaborazione con l’Ospedale Gaslini di Genova.

La comunità delle famiglie ha accolto il progetto con grande entusiasmo, vedendolo come una concreta opportunità per migliorare la conoscenza scientifica della sindrome e, nel lungo termine, aprire la strada a possibili strategie terapeutiche.

Link rilevanti: Sindrome di Pierpont: al via in Italia il progetto di ricerca “DROP OUT” - Osservatorio Malattie Rare 

Per le famiglie colpite da disturbi del neurosviluppo correlati a TBL1XR1, trovare altre persone che comprendano realmente questo percorso può cambiare la vita. Ma per costruire un futuro migliore per i nostri figli serve anche un'altra comunità fondamentale: quella dei ricercatori.

Oggi siamo orgogliosi di vedere quattro gruppi, distribuiti in diverse parti del mondo, lavorare insieme e mantenere contatti regolari per far progredire la conoscenza dei disturbi correlati a TBL1XR1:

• Massachusetts General Hospital (MGH), Boston, con la Dr.ssa Amanda Nagy e il Dr. Florian Eichler, che apportano competenze di Neurogenetica Clinica Pediatrica.

• Policlinico di Milano (Italy), con la Dr.ssa Elisabetta Di Fede, il Dr. Gervasini e il Dr. Milani, che contribuiscono con competenze cliniche e molecolari per comprendere meglio le diverse varianti del gene e il loro potenziale impatto sulle persone affette.

• Herdem Care, Istanbul (Turchia), guidato dalla Dr.ssa Yasemin Alanay, specialista in malattie genetiche pediatriche, il cui team è fortemente impegnato nell'avanzamento della ricerca.

• Basilea, Svizzera, con il Dr. Bradley Edelman, papa' di Olivia con una variante del gene TBL1XR1, ed ingegnere biomedico con una vasta esperienza nelle neuroscienze e nel neuroimaging, il cui lavoro scientifico aggiunge un tassello importante a questo crescente sforzo internazionale.

Ciò che rende speciale questa collaborazione non è solo la scienza. Questi gruppi comunicano tra loro, condividono conoscenze e imparano gli uni dagli altri. Nel campo delle malattie ultra rare, dove solo pochi ricercatori al mondo si occupano di una specifica condizione, queste connessioni sono preziosissime.

Come famiglie, parliamo spesso dell'importanza di costruire una comunità. Oggi lo stiamo facendo su due fronti: collegando famiglie di diversi Paesi e mettendo in rete i ricercatori che dedicano il loro lavoro alla comprensione del disturbo dei nostri figli.

Il progresso nella ricerca sulle malattie rare avviene quando la conoscenza viene condivisa, quando si superano le barriere tra gruppi di lavoro e quando scienziati, clinici e famiglie collaborano verso un obiettivo comune.

Siamo profondamente grati a tutti i ricercatori che dedicano il loro tempo, la loro competenza e la loro passione ai disturbi del neurosviluppo correlati a TBL1XR1. Insieme stiamo creando qualcosa di molto più grande dei singoli progetti: una comunità globale impegnata a migliorare il futuro dei nostri figli.