Nizak rast i drugi poremećaji zdravlja kod dece i mladih koji su rođeni mali za gestaciono doba

UVOD

Prema podacima Svetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 2005. godine, u svetu se godišnje rodi između 8 i 26% dece sa malom telesnom masom. Prema definiciji SZO, pod malom telesnom masom novorođenčeta podrazumeva se masa ispod 2500 g (1). Na osnovu samo ovog podatka, ne može se zaključiti da li je reč o detetu koje je rođeno pre termina, a ima normalnu telesnu masu za gestaciono doba ili je to dete rođeno u terminu a ima malu masu za gestaciono doba. Iz tog razloga uveden je pojam deteta rođenog kao „malo za gestaciono doba” (MGD).

DEFINICIJA

Dete MGD je novorođenče čija je masa ili dužina, odnosno i masa i dužina manji od očekivane za datu gestacionu nedelju i pol iz određene populacije. Kao donja granice normale uzima se telesna masa, odnosno dužina koja odstupa više od dve standardne devijacije od proseka (2). Deca rođena MGD se dele u tri grupe: 1. deca sa malom masom, 2. deca sa malom dužinom i 3. deca sa malom i masom i dužinom. Ova podela nije samo od akademskog, već i od praktičnog značaja zato što odgovor na terapiju hormonom rasta (HR) može da bude različit u zavisnosti od toga kojoj podgrupi dete pripada .

Intrauterusni zastoj u rastu (IUZR) i dete rođeno MGD se često pogrešno koriste kao sinonimi. Intrauterusni zastoj u rastu podrazumeva postojanje jasno definisanog patološkog procesa koji je usporio rast fetusa. Upotreba ovog termina treba da se ograniči na onu novorođenčad čiji je zastoj u prenatalnom rastu dokumentovan sa barem nekoliko intrauterusnih merenja. Dete koje je imalo IUZR najčešće se rađa MGD, ali može da se rodi i sa normalnom masom i dužinom (3). Da bi se sa sigurnošću reklo da je dete rođeno MGD, neophodno je da za datu populaciju ili etničku grupu postoje referentne vrednosti antropometrijskih pokazatelja na rođenju. Ako ovakvi podaci ne postoje, dijagnoza MGD nije dovoljno pouzdana. Osim toga, da bi se reklo da je dete rođeno MGD, neophodno je da se sa sigurnošću utvrdi gestaciona zrelost kao i da se precizno izmeri telesna masa i dužina novorođenčeta. Problem postavljanja dijagnoze MGD se javlja i kada je reč o deci rođenoj pre 30. gestacione nedelje kao i deci rođenoj iz višeplodnih trudnoća.

EPIDEMIOLOGIJA

Prema podacima zapadnoevropskih i američkih autora, procenjuje se da se godišnje rodi između 2,3 i 10% dece koja su MGD (2). Iz toga se može pretpostaviti da se u središnjoj Srbiji godišnje rodi između 1270 i 5 500 dece MGD. Budući da svako 10. dete ostane niskog rasta, jasno je da je taj problem u našoj sredini vrlo veliki. S obzirom da oko 20% odraslih osoba niskog rasta čine osobe rođene MGD, to je istovremeno i najčešći uzrok niskog rasta u odraslom dobu.

INTRAUTERUSNI RAST

Rast u toku trudnoće zavisi od dva važna činioca: funkcije posteljice i trajanja trudnoće. Uvreženo je mišljenje da intrauterusni rast, slično postnatalnom rastu ima predvidljiv karakter, odnosno da prati određeni percentil. Međutim, dobro dokumentovana istraživanja u kojima su vršena precizna merenja ultrazvukom ukazuju da u toku intrauterusnog rasta često postoji fenomen „prelaska” sa jednog na drugi percentil u oba smera (sa višeg na niži i obrnuto), kao što se viđa i postnatalno do navršene druge godine života (4). Objašnjenja za ovu pojavu još uvek nema, ali se pretpostavlja da je reč o promenama u prilivu hranljivih materija ili je ona genetski determinisana.

ČINIOCI KOJI UTIČU NA INTRAUTERUSNI RAST

Normalan rast fetusa zavisi od mnogo faktora, a posebno od adekvatne snabdevenosti kiseonikom i hranljivim materijama preko posteljice (5). Na tabeli 1 su navedeni najčešći činioci koji prouzrokuju IUZR (6).

Tabela 1. Činioci koji dovode do intrauterusnog zastoja u rastu

__________________________________________________

Oboljenja majke

  1. Preeklampsija
  2. Akutna ili hronična hipertenzija
  3. Teško hronično oboljenje ili infekcija
  4. Sistemski lupus eritematodes
  5. Antifosfolipidni sindrom
  6. Anemija
  7. Maligna bolest
  8. Anomalije materice

Socio-ekonomski činioci

  1. Pothranjenost pre i tokom trudnoće
  2. Nedovoljan prirast u telesnoj masi tokom trudnoće
  3. Trudnoća pre 16. ili posle 35. godine
  4. Pušenje, alkoholizam i narkomanija
  5. Loš socijalno-ekonomski status majke

Problemi od strane ploda

  1. Višeplodna trudnoća
  2. Malformacije ploda
  3. Hromozomske aberacije
  4. Urođene bolesti metabolizma
  5. Intrauterusne infekcije

Problemi vezani za životnu sredinu

  1. Visoka nadmorska visina
  2. Zagađenost sredine toksinima

Poremećaji posteljice

  1. Jedna umbilikalna arterija
  2. Bilobarna posteljica
  3. Hemangiomi
  4. Infarkti, fokalne lezije
  5. Placenta previja
  6. Abrupcija placente

Uhranjenost trudnice

Normalna uhranjenost i metabolizam trudnice su od ogromnog značaja za normalan rast i razvoj ploda. Tako, na primer, smanjen kalorijski unos i nedovoljan dobitak u telesnoj masi trudnice mogu biti uzroci rađanja deteta sa normalnom dužinom, a malom telesnom masom.

Uticaj uhranjenosti trudnice na rast fetusa je veoma složen. U toku prva dva trimestra, metabolizam trudnice, koji je pod uticajem hormona hipofize i posteljice, usmeren je ka stvaranju depoa energije i razvoju uteroplacentne jedinice. Unos hrane je obično povećan, sekrecija insulina raste za oko 60%, dok senzitivnost na insulin i koncentracija glukoze našte ostaju nepromenjeni (7). Hiperinsulinemijsko stanje tokom prve polovine trudnoće stimuliše lipogenezu i nagomilavanje masnog tkiva i udruženo je sa porastom koncentracije leptina, sniženjem nivoa lipida i insulinu sličnog faktora rasta I (IGF-I) u plazmi.

U trećem trimestru, iako se unos hrane i dalje povećava kao i količina nagomilanog masnog tkiva, promene u sekreciji i dejstvu insulina su usmerene prema rastu fetusa, posteljice i dojki. Za ovu fazu trudnoće karakterističan je razvoj insulinske rezistencije. Potrošnja glukoze u skeletnim mišićima koja je posredovana insulinom, smanjuje se za 40%, a u manjoj meri je smanjena i potrošnja glukoze u srčanom mišiću i masnom tkivu. U trećem trimestru senzitivnost na insulin kod trudnice je i do 70% manja u odnosu na stanje van trudnoće (7). Ove promene u dejstvu insulina obezbeđuju stvaranje depoa energije spremnih za brzu mobilizaciju nutritivnih materija ako nastupi period gladovanja.

Veličina i funkcija posteljice

Tokom trudnoće veličina posteljice se menja i u potpunosti je u korelaciji sa telesnom masom novorođenčeta; kada je posteljica mala i dete se rađa malo. S obzirom da je posteljica funkcionalna čak i onda kad nedostaje 40% resica, kao i da poseduje sposobnost kompenzatornog rasta (8), do insuficijencije posteljice retko dolazi (6). U tabeli 1 su prikazani najčešći poremećaji posteljice koji dovode do zastoja u rastu ploda.

Paritet i životno doba majke

Paritet i životno doba trudnice takođe imaju značajan uticaj na intrauterusni rast. Naime, telesna masa deteta rođenog iz prve trudnoće je uglavnom manja od telesne mase dece iz narednih trudnoća, mada dužina najčešće nije bitno različita. Takođe, trudnice mlađe od 16 godina češće rađaju decu koju su imala suboptimalan rast in utero.

Pušenje

Pušenje tokom trudnoće je jedan od uzroka zastoja u rastu fetusa na čijoj bi prevenciji najviše trebalo da se uradi. Svaka cigareta smanjuje telesnu masu deteta na rođenju za 13 g. Generalno uzevši, deca majki koje su pušile tokom trudnoće se rađaju sa manjom telesnom masom, dužinom i obimom glave u odnosu na decu majki koje nisu pušači (9). Neželjeni efekti pušenja na plod viđaju se i kod one dece čije su majke bile samo pasivni pušači (10).

Genetski činioci

Telesna masa novorođenog deteta zavisi i od telesne mase koju je majka imala kad se rodila. Ova činjenica nam govori da su genetski činioci veoma značajni (11). Pretpostavka je da se najveći broj gena koji utiču na telesnu masu na rođenju nalaze na mitohondrijalnoj DNK mada su i neki geni nuklearne DNK odgovorni za sintezu IGF-II. Mala telesna masa na rođenju se registruje i kod hromozomskih aberacija poput Turnerovog, Downovog i Edwardsovog sindroma i nekih genetskih bolesti kao što su ahondroplazija i Bloomov sindrom.

Imprinting

Imprinting podrazumeva razliku u ekspresiji identičnih gena na homologim hromozomima u zavisnosti od toga da li su majčinog ili očevog porekla. Iako imprintovani geni čine svega 0,5% genoma, oni imaju veliki uticaj na rast, morfologiju, krvotok posteljice kao i transport hranljivih materija (11;12). Aktivacija, odnosno inaktivacija identičnih gena na maternalnom, odnosno paternalnom hromozomu dovodi do povećane ili smanjene sinteze IGF-II, pa samim tim i različite kliničke slike. Značaj imprintinga se najbolje ogleda u oboljenjima u kojima je došlo do uniparentalne dizomije. Generalno uzevši, rast fetusa je stimulisan paternalnom dizomijom, a suprimiran maternalnom dizomijom. Zato se kod fetusa sa Silver-Russelovim sindromom (maternalna dizomija hromozoma 7 ili 11) registruje IUZR, dok Beckwith-Wiedemannov sindrom (paternalna dizomija hromozoma 11) karakteriše prekomerni rast (13). Intrauterusni zastoj u rastu je prisutan i kada postoji maternalna uniparentalna dizomija hromozoma 14 i 16 (oboljenja mUPD14 i mUPD16). Interesantna su zapažanja da metode asistirane reprodukcije (vantelesna oplodnja) stvaraju sklonost ka poremećajima imprintinga zbog čega su ovi fetusi u većem riziku od IUZR (2).

Pol fetusa

Telesna masa i građa novorođenčeta zavise i od pola. Na rođenju, muška deca po pravilu imaju veću telesnu masu i veći obim glave nego ženska deca. Takođe, muška deca imaju manje potkožnog masnog tkiva u odnosu na žensku decu.

Endokrinološki činioci

Osovina hormon rasta – insulinu slični faktori rasta

Insulinska rezistencija koja je karakteristična za treći trimestar trudnoće je prouzrokovana povećanom koncentracijom HR koga luči placenta. Hormon rasta posteljice se razlikuje od HR hipofize u 13 od 191 aminokiseline. Ova razlika u sastavu aminokiselina smanjuje afinitet placentnog HR za laktogene receptore što dovodi do insulinske rezistencije i povećane koncentracije IGF-I (14).

Brojne studije su pokazale da su koncentracije placentnog HR i IGF-I u krvi trudnice u trećem trimestru trudnoće niže kada je reč o IUZR, u odnosu na trudnoću tokom koje je rast fetusa normalan. U skladu sa tim je i nalaz sniženih koncentracija IGF-I u krvi pupčanika novorođenčadi kod koje je registrovan IUZR. Mehanizmi kojim HR poreklom iz posteljice i majčin IGF-I regulišu rast festusa još uvek nisu razjašnjeni (15).

Značajan uticaj na regulaciju rasta fetusa i posteljice ima i IGF-II. Molekul IGF-II nastaje u posteljici pod dejstvom protein konvertaze 4 od biološki inaktivnog pro-IGF-II-peptida (16). Trudnice koje nose decu s IUZR imaju značajno više nivoe pro-IGF-II u krvi u odnosu na kontrolnu grupu žena što je posledica smanjene funkcije protein konvertaze. Da li je to primarni uzrok IUZR fetusa ili je posledica disfunkcije placente, teško je reći. Međutim, ono što je važno i može da bude korisno u praktičnom radu je činjenica da povišena koncentracije pro-IGF-II u krvi trudnice sa velikom sigurnošću ukazuje da plod koji nosi pokazuje zastoj u rastu.

Tokom poslednjih 10 godina, brojne studije na životinjama utvrdile su značaj insulina, IGF-I, IGF-II i njihovih receptora u regulaciji rasta fetusa (17). Takođe je utvrđeno da postoji korelacija između nivoa IGF-I i IGF-II u krvi pupčanika i telesne mase deteta na rođenju (18). Uticaj insulina na intrauterusni rast je očigledan kod dece majki koje su obolele od dijabetesa melitusa. Ova deca po pravilu imaju veliku telesnu masu na rođenju. S druge strane, telesna masa je mala ako dete ima neonatusni dijabetes ili postoji mutacija receptora za insulin. Razlike u metabolizmu insulina utiču na razlike u telesnoj masi na rođenju i u zdravoj populaciji. Još uvek nije sasvim jasno da li je od značaja samo količina insulina ili je reč o indirektnom uticaju insulina na gene koji su proksimalno od gena za insulin, u istom genetskom lokusu (20).

Insulinu slični faktori rasta I i II postoje u svim tkivima embriona, odnosno fetusa tokom čitavog perioda razvoja, sve do rođenja. Glavni faktor rasta tokom embriogeneze je IGF-II, dok IGF-I ispoljava svoje efekte uglavnom u drugoj polovini trudnoće. Koncentracija IGF-I je snižena in utero kao i na rođenju kod dece kod koje se ispoljio IUZR, odnosno povišena je kod novorođenčadi koja su krupna za gestaciono doba (19). Ako plod ima smanjen priliv hranljivih materija, dolazi do pada serumske koncentracije IGF-I i IGF-II. Osim nutritivnih činilaca, na koncentracije faktora rasta i ekspresiju njihovih gena utiču i drugi činioci. Tako, na primer, insulin podiže nivo IGF-I, a glukokortikoidi kontrolišu tkivno-specifičnu ekspresiju Igf1 i Igf2 gena.

U plazmi i tkivima fetusa se tokom čitavog perioda razvoja nalaze i proteini koji vezuju insulinu slične faktore rasta (IGFBP). U različitim fazama razvoja registruju se svih 6 vezujućih proteina. Izgleda da je među njima najznačajniji IGFBP-1. Novorođenčad koja su imala IUZR imaju povišen nivo IGFBP-1 što je u negativnoj korelaciji sa telesnom masom na rođenju. Naime, kada je IGFBP-1 povišen, manja količina IGF-I je u slobodnom obliku koji jedini stimuliše rast tkiva.

Eksperimentalne studije na životinjama su pokazale da delecije gena koji kontrolišu sintezu insulinu sličnih faktora rasta i njihovih receptora uvek dovode do IUZR, dok slične greške u genima za vezujuće proteine imaju vrlo malo uticaja na rast fetusa. U humanom genomu, spontano nastale mutacije u sistemu insulinu sličnih faktora rasta i receptora su veoma retke. Do 2007. godine opisana su samo tri bolesnika sa delecijom ili mutacijom u genu za IGF-I i nekoliko sa mutacijom u genu za receptor za IGF-I (20).

Glukokortikoidi

Istraživanja kod životinja ukazuju da povećana izloženost glukokortikoidima in utero utiče na zastoj u rastu fetusa kao i na razvoj metaboličkog sindroma u odraslom dobu. Ova pojava se objašnjava smanjenom aktivnošću 11β-hidroksisteroid dehidrogenaze 2 u posteljici, enzima koji vrši konverziju fiziološki aktivnih glukokortikoida u inaktivne supstance. Pretpostavlja se da smanjena aktivnost enzima za posledicu ima povećano izlaganje tkiva fetusa glukokortikoidima zbog čega dolazi do IUZR i povećanja mase posteljice, a u odraslom dobu do pojave hipertenzije i poremećaja tolerancije na glukozu (21).

Drugi endokrinološki činioci

U trećem trimestru trudnoće, visoka koncentracija progesterona otežava dejstvo insulina na transport glukoze u mišićno i masno tkivo. Na taj način, progesteron daje doprinos razvoju insulinske rezistencije koja je karakteristična za ovaj period trudnoće. Osim progesterona, na razvoj insulinske rezistencije utiču i porast serumske koncentracije faktora tumorske nekroze-α (TNF- α) i slobodnog kortizola koji inhibiraju preuzimanje glukoze u mišiće, a stimulišu lipolizu u adipocitima. Faktor tumorske nekroze-α inhibira i ekspresiju adiponektina u preadipocitima (2).

POSTNATALNI RAST I RAZVOJ

Hormonska regulacija postnatalnog rasta

Kod novorođenčadi koja su rođena MGD često se registruju povišene koncentracije HR i niske koncentracije IGF-I i IGFBP-3. Ovakav hormonski profil se viđa u stanjima karakterističnim za rezistenciju na HR (22). Međutim, već u prvim mesecima života, dolazi do normalizacije osovine HR-IGF (2), i većina dece rođene MGD imaju normalnu sekreciju HR u toku stimulacionih testova, kao i normalne nivoe IGF-I i IGFBP-3. Ali, ako se prati spontana dnevna sekrecija HR kod dece MGD koja su niskog rasta, uočava se da su pulsevi HR češći, a nižih amplituda kao i da je koncentracija HR između pulseva relativno povišena, a koncentracija IGF-I snižena (23). Ovakva slika sekrecije HR se viđa kod odraslih osoba koji imaju dugu i tešku bolest, pa je po analogiji zaključeno da je ovaj tip sekrecije HR kod dece rođene MGD posledica, uslovno rečeno, „teške bolesti” in utero.

Osim HR, ključnu ulogu u regulaciji postnatalnog rasta imaju insulinu slični faktori rasta: IGF-I i IGF-II. Oni se u cirkulaciji nalaze čvrsto vezani za proteine plazme, tako da se u slobodnom obliku nalaze u koncentraciji manjoj od 1%. Serumske koncentracije IGF-I ostaju značajno niže kod dece rođene MGD koja nisu imala period ubrzanog rasta, a telesna visina je u uzrastu od 2 godine ispod 2SD (22). Takođe, prosečne koncentracije IGF-I kod dece rođene MGD, bez obzira na to da li su normalne visine ili su niskog rasta niže su u odnosu na zdravu decu koja su bila odgovarajuće mase i dužine za gestaciono doba (OGD). Ovaj poremećaj se održava i u odraslom dobu osoba koje su rođene MGD i udružen je sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti (24).

Osim poremećaja na nivou HR i IGF-I, kod dece rođene MGD kod koje se nije ispoljio ubrzani rast registruju se signifikantno više koncentracije kortizola nego kod dece MGD koja su imala period ubrzanog rasta (25). Osim toga, kortizol smanjuje razgradnju vezujućih proteina za IGF-I čime se na indirektan način smanjuje koncentracija slobodnog IGF-I. Međutim, studije u humanoj populaciji ukazuju da i u uslovima kada je dete in utero bilo izloženo dejstvu glukokortikoida, osovina hipotalamus-hipofiza-nadbubreg u postnatalnom periodu funkcioniše normalno. Stoga nema potrebe da se deci rođenoj MGD određuje nivo kortizola ili radi stimulacioni ACTH test.

Kod fetusa kod kojih je registrovan IUZR snižene su serumske koncentracije slobodnog tiroksina i trijodtironina, a u nervnom sistemu je smanjena ekspresija receptora za tiroidne hormone (26;26).

Karakteristike rasta u postnatalnom periodu

Rast dece koja su rođena MGD je takav da je visina u odraslom dobu za oko jednu standardnu devijaciju (SD) ispod prosečne (27). Devedeset procenata dece koje se rodi MGD prolazi kroz period „catch-up” rasta i na taj način dostigne dužinu koja je iznad -2 SD, odnosno iznad trećeg percentila. Kod 80% dece do ubrzanog rasta dolazi u prvih šest meseci života, tako da do kraja druge godine većina dece dostigne telesnu dužinu iznad -2 SD (27). Kod dece koja su rođena mnogo pre termina kao i ona kod koje je bio izražen IUZR, pogotovu na račun telesne dužine, verovatnoća dostizanja normalne dužine, odnosno visine je relativno mala, naročito ako su i roditelji nižeg rasta. Takođe, slabo izražen „catch-up” rast se uočava i kod nekih genetskih sindroma, kao što je na primer Silver-Russellov sindrom (22).

Zbog ovakvog modela rasta, međunarodna udruženje za pedijatrijsku endokrinologiju preporučuju da se deci rođenoj MGD meri telesna masa, dužina i obim glave na tri meseca tokom prve godine života, a potom svakih šest meseci. Ona deca kod koje se ne ispolji značajan ubrzani rast u prvih šest meseci života i ona koja ostanu niska u uzrastu od dve godine zaslužuju posebno praćenje, a moguće i terapiju hormonom rasta u kasnijem dobu (28).

Rast dece MGD koja su rođena pre 37. gestacione nedelje predstavlja poseban problem. Njima je često potrebno četiri, pa i više godina da dostignu normalnu visinu, pri čemu je ona uvek značajno manja od prosečne visine dece istog uzrasta i pola koja su rođena sa normalnom masom i dužinom (32). I u ovoj grupi, 10% dece ostaje niskog rasta (2). Za razliku od dece rođene u terminu, najveći broj dece rođene pre termina u ranom postnatalnom periodu nema ubrzani, već izrazito usporen linearni rast.

MORBIDITET I MORTALITET

Morbiditet i mortalitet dece rođene MGD je značajno veći u odnosu na populaciju dece koja su na rođenju imala normalnu masu i dužinu. Poremećaji zdravlja koji se ispoljavaju već u neonatalnom uzrastu su respiratorni distres, hipotenzija, hipoglikemija, nekrotizujući enterokolitis i mnogi drugi, a češći je smrtni ishod (29;30). U starijem uzrastu, kod dece rođene MGD češće se ispoljavaju neurološki poremećaji, usporen intelektualni razvoj i slab uspeh u školi (31). Adolescenti i odrasle osobe su u povećanom riziku za razvoj kardiovaskularnih bolesti, opstruktivne bolesti pluća, dijabetesa melitusa tipa 2, insuficijencije bubrega i poremećene reproduktivne funkcije (32;33). Odsustvo perioda ubrzanog rasta, odnosno nizak rast u detinjstvu i odraslom dobu prouzrokuje ozbiljne psihosocijalne probleme osobama koje su rođene MGD (34).

Endokrinološki poremećaji

Pubertet i prevremena adrenarha

Kod većine dece rođene MGD pubertet nastupa u uobičajenom uzrastu (35). Međutim, prema nekim istraživanjima, rast tokom puberteta može biti manji od očekivanog, a menarha kod devojčica često nastupa 5-10 meseci ranije u odnosu na prosek (28). Za decu kod koje pubertet počne ranije, karakteristično je da pubertet brzo napreduje zbog čega je period ubrzanog rasta kraći, pa je konačna visina uvek niža od predviđene na osnovu genetskog potencijala (36).

Kod devojčica kod kojih je u ranom detinjstvu nastupio nagli prirast u telesnoj masi, češće se javlja prevremena adrenarha (pojava pubične ili aksilarne kosmatosti bez drugih znakova puberteta pre 8. godine života) (37). Ako dođe do prevremene adrenarhe, može da se očekuje da će i pubertet i menarha nastupiti ranije nego kod devojčica koje su takođe imale prevremenu adrenarhu, ali su rođene sa normalnom masom i dužinom (38). Inače, ako dete rođeno MGD nije prošlo kroz period ubrzanog rasta i naglog prirasta u telesnoj masi, adrenarha nastaje u isto vreme kad i u opštoj populaciji.

Pošto se na osnovu koštane zrelosti ne može predvideti vreme ulaska u pubertet kao ni visina u odraslom dobu, u rutinskom praćenju dece rođene MGD ne savetuje se određivanje koštane zrelosti (31).

Funkcija ovarijuma

Za sada nema dovoljno podataka na osnovu kojih bi moglo da se tvrdi da devojke i žene koje su rođene MGD imaju poremećaje u funkciji ovarijuma, smanjenu plodnost ili prevremenu menopauzu (28). Međutim, kod nekih adolescentkinja registruju se anovulatorni ciklusi, povećano lučenje androgena, povećana količina abdominalnog masnog tkiva (čak i u odsusutvu gojaznosti) kao i hiperinsulinemija. Kod ovih devojaka se uočavaju i klinički znaci hiperandrogenizma. Iako se u savremenoj literaturi IUZR ne navodi kao dominantan faktor u etiologiji sindroma policističnih ovarijuma (PCO), primena lekova koji povećavaju osetljivost na insulin neposredno po pojavi menarhe, npr. metformin, sprečavaju pojavu stanja sličnog PCO sindromu i hiperinsulinemiju (39). U odraslom dobu, žene koje su rođene MGD mogu da imaju smanjen fertilitet, a tokom trudnoće su u većem riziku od preeklampsije i gestacionog dijabetesa. Osim toga, one češće rađaju decu koja su takođe MGD (tzv. intergeneracijski efekat) (40).

Funkcija testisa

Za sada postoji malo podataka o disfunkciji gonada kod adolescenata koji su rođeni MGD. U jednoj studiji registrovan je manji volumen testisa, snižen nivo inhibina B i testosterona i povišen nivo LH uz normalan FSH (2). Negativan uticaj male telesne mase na rođenju na spermatogenezu je još uvek kontroverzan, ali je potvrđeno da pušenje tokom trudnoće značajno smanjuje broj Sertolijevih ćelija, odnosno negativno utiče na fertilitet. Efekat nikotina je dozno zavisan i istovremeno prouzrokuje i IUZR (41).

Sindrom disgenezije testisa

Sindrom disgenezije testisa (SDT) podrazumeva četiri poremećaja reproduktivnog trakta: kriptorhizam, hipospadiju, karcinom testisa i poremećenu spermatogenezu (42). Pretpostavlja se da je sindrom fetusnog porekla, odnosno, svaka od komponenti sindroma je značajno češća kod dece i odraslih koji su rođeni MGD (43). Istraživanja su pokazala da je mala telesna masa na rođenju zajednički faktor rizika za razvoj karcinoma testisa, hipospadije i kriptorhizma (44).

Tip poremećaja reproduktivnog sistema umnogome zavisi od vremena kada je došlo do IUZR (2). Ako je do zastoja u rastu fetusa došlo na početku gestacije, postoji povećan rizik od razvoja seminoma, hipospadije i smanjene plodnosti, a ako je zastoj u rastu nastupio u drugoj polovini trudnoće veća je verovatnoća da će se ispoljiti kriptorhizam i karcinom testisa.

Metabolički poremećaji

Vezu između male telesne mase na rođenju i ishemijske bolesti srca prvi je uočio Barker 1989. godine (45). Posle ove publikacije sprovedena su brojna istraživanja u različitim etničkim grupama i različitim geografskim područjima u kojima je nesumnjivo dokazano da su mala telesna masa i dužina, a ne prematuritet sam po sebi, glavni faktori rizika za razvoj metaboličkog sindroma u odraslom dobu.

Metabolički sindrom ili sindrom insulinske rezistencije predstavlja skup metaboličkih abnormalnosti koji čine hiperinsulinemija, poremećaji u metabolizmu glukoze, dislipidemija, hipertenzija i gojaznost (46). Dijagnoza može da se postavi ako su uz gojaznost zadovoljena još dva od četiri kriterijuma: hipertenzija, nizak HDL holesterol, povišeni trigliceridi i povišena glikemija našte.

Iako se insulinska rezistencija najbolje procenjuje na osnovu hiperinsulinemijskog-euglikemijskog klampa, u praktičnom radu se za dijagnozu metaboličkog sindroma koristi merenje krvnog pritiska, obima struka, glikemije našte i lipida u serumu. Merenje insulinemije našte se ne preporučuje zato što još uvek ne postoje kriterijumi na osnovu kojih bi mogla da se razlikuje normalna od patološke koncentracije insulina (31).

Povišeni nivoi insulina, odnosno insulinska rezistencija (IR) u grupi odraslih koji su rođeni MGD uočena je prvi put 1993. godine (47). Zanimljivo je bilo zapažanje da je IR pretežno povezana sa IUZR, a daleko manje sa indeksom telesne mase, godinama života i pušenjem, kao i sa pojavom dijabetesa melitusa i dislipidemija u široj porodici (48).

Umerena IR se uočava rano, već u toku prve dve godine života, upravo u onom periodu kada dolazi do ubrzanog rasta. Interesantno je da se IR registruje samo kod one dece kod koje se ispoljio ubrzani rast, odnosno kod one kod koje je došlo do naglog dobitka u telesnoj masi, dok je odsutna kod dece rođene MGD koja nisu imala period ubrzanog rasta kao i kod dece koja su imala normalnu masu i dužinu na rođenju (52). U grupi adolescenata i mladih odraslih osoba rođenih MGD, smanjeno je preuzimanje glukoze posredovano insulinom, a oni koji su u detinjstvu postali gojazni su u povećanom riziku za razvoj poremećaja prometa šećera u organizmu (49). Mlade odrasle osobe rođene MGD su u većem riziku za razvoj metaboličkog sindroma (2,3%) od osoba koje su rođene sa normalnom masom i dužinom (0,4%). Međutim, sveukupno uzevši, učestalost faktora rizika za metabolički sindrom kod odraslih osoba rođenih MGD je relativno mala.

Tokom perioda detinjstva, dijabetes melitus tipa 2, poremećaj tolerancije na glukozu i dislipidemija nisu češći kod dece rođene MGD (50). Takođe, deca rođena MGD mogu da imaju nešto viši sistolni pritisak, ali rizik za hipertenziju u detinjstvu i adolescenciji nije povišen (50). Stoga se rutinska kontrola parametara metaboličkog sindroma ne savetuje kod svakog deteta rođenog MGD, već samo kod gojaznih i onih koji imaju pozitivnu porodičnu anamnezu (28).

Poremećaji drugih organskih sistema

Mala telesna masa na rođenju se povezuje i sa brojnim poremećajima različitih organskih sistema kao što su ciroza jetre, respiratorne infekcije i opstruktivna bolest pluća kao i bolest bubrega (2;32;51). Zajednički uzročni faktor za sve ove bolesti su malnutricija i hipoksija kojom su bili izloženi organski sistemi tokom svog razvoja in utero.

Češća bolest bubrega kod osoba rođenih MGD je najverovatnije posledica smanjenog broja nefrona i kompenzatorne hipertrofije glomerula (36). Čak i kod onih mladih odraslih osoba čija je funkcija bubrega normalna, češće se registruje mikroalbuminurija i smanjena jačina glomerulske filtracije (52). Ako dete rođeno MGD oboli od nefrotskog sindroma (oblik sa minimalnim promenama) prognoza bolesti je lošija nego kod deteta koje je rođeno sa normalnom masom i dužinom, jer bolest često ima komplikovan tok i progredira u bubrežnu insuficijenciju.

Novorođenčad MGD su u većem riziku za razvoj bronhopulmonalne displazije i hronične plućne bolesti (2). Takođe, ako osobe rođene MGD postanu gojazne u odraslom dobu, povećava se rizik za razvoj astme (53). Sklonost ka astmi u prvih 7 godina života je posebno povezana sa pušenjem majke tokom trudnoće.

Osobe rođene MGD češće umiru od ciroze jetre (2).

Oštećenje vida kao posledica poremećenog razvoja retine in utero i senzorineuralna gluvoća su češći kod odraslih osoba rođenih MGD (2). Oštećenje sluha nastaje zbog slabog razvoja kohlee, auditornih neurona, neadekvatne inervacije senzornih ćelija i ćelija auditornih gangliona (54).

Zbog slabije ishranjenosti in utero, razvoj kostiju takođe može biti poremećen što stvara predispoziciju za razvoj osteoporoze (2). Osteodenzitometrijom utvrđeno je da je gustina kosti dece rođene MGD značajno manja od očekivane. Ali, u odraslom dobu, ove osobe nemaju veću učestalost fraktura (55).

Neurološki, intelektualni i psihosocijalni problemi

Deca i odrasle osobe rođene MGD mogu da imaju različite neurološke, intelektualne i psihosocijalne probleme. U velikim studijama praćenja, kognitivni poremećaji su bili u direktnoj korelaciji sa malom telesnom masom i dužinom na rođenju, kao i sa malim obimom glave za gestaciono doba. Najlošiji rezultati su uočeni kod one dece koja nisu prošla kroz period ubrzanog linearnog rasta kao ni ubrzanog rasta glave (56). Ovoj deci posebno veliki problem predstavlja savladavanje gradiva iz matematike i razumevanje pročitanog sadržaja, mada su prisutni i poremećaji u emotivnoj sferi, deficit pažnje kao i hiperaktivni sindrom. Oni postižu slabiji uspeh i u osnovnoj i u srednjoj školi (34). Zbog problema u postizanju akademskih zvanja, često su manje su uspešni u profesionalnom pogledu. Kao odrasle, osobe rođene MGD često rade slabije plaćene poslove i imaju značajno manje prihode od osoba koje su rođene sa normalnom masom i dužinom (28). Ali, u poređenju sa osobama koje su rođene sa normalnom masom i dužinom, odrasli rođeni MGD nemaju posebno izražene emotivne i socijalne probleme, relativno lako nalaze posao, lako sklapaju brak i zadovoljne su svojim kvalitetom života (57).

Danas se zna da postoje izvesne mere koje mogu da poboljšaju intelektualni razvoj dece rođene MGD. Tako, ishrana majčinim mlekom 24 nedelje ili više može da prevenira neke od intelektualnih poremećaja (28). Osim toga, pozitivan uticaj na kognitivne funkcije ima i hormon rasta. Poznavanje ovih činjenica obavezuje na budno praćenje psihomotornog razvoja deteta rođenog MGD od ranog uzrasta. Redovnim praćenjem se omogućava pravovremeno preduzimanje svih neophodnih mera u cilju poboljšanja celokupnog razvoja deteta.

TERAPIJA HORMONOM RASTA

Nizak rast je najčešći poremećaj zdravlja dece rođene MGD. Kao što je naglašeno, ako se ne leče, oko 10% dece ostaje niskog rasta tokom detinjstva, adolescencije i u odraslom dobu. Deca koja sa navršene dve godine imaju telesnu dužinu koja je ispod -2,5 SD (standardne devijacije), treba da se upute endokrinologu radi ispitivanja i daljeg praćenja. S obzirom da deca rođena MGD čine jednu vrlo heterogenu grupu, prvi korak podrazumeva utvrđivanje mogućeg uzroka koji je doveo do rađanja deteta MGD, a potom se razmatra lečenje hormonom rasta.

Primena HR u terapiji niskog rasta dece rođene MGD je istraživana skoro 40 godina (58,59). Posle brojnih studija, američka agencija za hranu i lekove FDA (Food and Drug Administration) je odobrila primenu HR za ovu indikaciju 2001. godine, a Evropska agencija za evaluaciju medicinskih proizvoda (EMEA) 2003. godine. Na tabeli 2 se vide razlike u kriterijumima neophodnim za primenu HR u Americi i Evropi.

Tabela 1. Primena hormona rasta kod dece niskog rasta rođene male za gestaciono doba

Legenda: FDA - Food and Drug Administration, EMEA – European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, SDS – skor standardnih devijacija, CV – ciljna visina, HR – hormon rasta

Odgovor na primenu HR tokom prve 2-3 godine lečenja zavisi od više činilaca: uzrasta i telesne visine deteta kad je terapija započeta, ciljne visine roditelja i doze leka. Prosečan prirast u telesnoj visini posle 3 godine lečenja kreće se od 1,2 do 2,0 SD za dozu HR koja je između 35 i 70 μg/kg/dan. Posle perioda ubrzanog rasta koji nastupa na početku terapije, rast je linearan, odnosno prati dostignuti percentil. Deca kod koje je nizak rast posledica genetskih sindroma imaju slabiji odgovor na terapiju HR od druge dece rođene MGD (59).

Poseban problem predstavljaju deca uzrasta između dve i četiri godine čija je telesna dužina ispod -2,5 SD i koja ne ispoljavaju ubrzani rast. Za ovu grupu predlaže se primena HR i pre navršene 4. godine. Problem čine i deca uzrasta iznad četvrte godine čija je telesna visina između -2 i -2,5 SD i takođe nemaju ubrzani rast. Za ovu grupu se predlaže da kriterijum za terapiju HR bude telesna visina ispod -2 SD, umesto preporučene -2,5 SD.

Što se tiče doze HR, prema konsenzusu međunarodnih udruženja za dečiju endokrinologiju i Udruženja za istraživanje hormona rasta, predlaže se da početna doza bude između 35 i 70 μg/kg/dan, s tim da veću dozu primaju deca sa izraženijim zastojem u rastu (28).

Po započinjanju terapije HR, u toku prve godine očekuje se porast u brzini rasta (izraženoj kao SDS) veći od 0,5. Ako je terapijski odgovor neadekvatan, neophodno je da se razmotri zbog čega je do njega došlo. Kod dece koja pokazuju dobar odgovor na terapiju HR, terapija ne treba da se prekida sve do adolescentnog uzrasta, odnosno ona se prekida onda kada prirast u telesnoj visini padne ispod 2 cm godišnje. Kod dece MGD koja su primala HR, vreme početka puberteta kao i sam prolazak kroz pubertet protiču na uobičajeni način (31).

Praćenje terapije HR kod dece rođene MGD se ni u čemu ne razlikuje od praćenja dece koja zbog drugih indikacija primaju HR (60). Pošto neželjena dejstva terapije nisu češća u ovoj populaciji, lečenje je bezbedno kao i kod drugih bolesnika koji dobijaju hormon rasta (31).

Što se tiče udaljenih efekata terapije HR, tj. u odraslom dobu, trenutno nema dovoljno podataka na osnovu kojih može da se zaključi da li su oni pozitivni, negativni ili ih nema uopšte. Međutim, dobro je poznato da tokom lečenja HR ispoljava pozitivne efekte ne samo na rast, već i na inteligenciju i psihosocijalno funkcionisanje, a ima i metaboličke efekte koji se ispoljavaju na više načina.

Pokazano je da HR dovodi do povećanja apetita i normalizacije telesne mase ako je bila niska, ali ne na račun masnog, već mišićnog tkiva (61). Iako tokom terapije HR može doći do blagog povećanja nivoa insulina i glikoziliranog hemoglobina, odnosno relativne insulinske rezistencije, ove promene se u potpunosti povlače po prekidu terapije (31). Stoga ispitivanje homeostaze glukoze, kao i određivanje koncentracije insulina ima smisla samo kod one prepubertetske dece koja imaju pozitivnu porodičnu anamnezu o dijabetesu melitusu tipa 2 kao i kod gojazne pubertetske dece koja imaju druge faktore rizika, kao što je pripadnost određenoj etničkoj grupi, pozitivna porodična anamneza o dijabetesu melitusu tipa 2 i acanthosis nigricans.

Tokom lečenja, HR reguliše povišen sistolni krvni pritisak i snižava ukupni i LDL-holesterol (65).

ZAKLJUČAK

Od ukupnog broja živorođene dece, 2,3-10% dece se rodi malo za gestaciono doba. Dijagnoza se zasniva na preciznom merenju telesne mase, dužine i obima glave na rođenju. Ukoliko se kod deteta ne ispolji period ubrzanog rasta i telesna visina deteta u uzrastu od 2 godine ostane ispod -2 SD, potrebno je da se radi daljeg praćenja uputi specijalisti endokrinologu. Primena hormona rasta se razmatra kod dece kod koje je zastoj u linearnom rastu veoma izražen. Zbog mogućih poteškoća u kognitivnom razvoju, rana procena psihomotornog razvoja je neophodna kako bi se pravovremeno preduzele potrebne mere.

Kod dece rođene MGD mogu da se ispolje različiti endokrinološki i metabolički poremećaji, ali za sada nema dovoljno podataka koji ukazuju da je sistematsko ispitivanje u ovom pravcu neophodno kod svakog deteta.

Takođe, dokazano je da postoji povezanost između male telesne mase na rođenju s jedne i koronarne bolesti, odnosno metaboličkog sindroma s druge strane. Međutim, još uvek nema dovoljno argumenata na osnovu kojih bi se kod odraslih osoba rođenih MGD preporučilo rutinsko ispitivanje u ovom pravcu.

dr Tatjana Milenković