Fibrosis

Loss of p300 in proximal tubular cells reduces renal fibrosis and endothelial-mesenchymal transition

Hyunsik Kim 1, Soo-Yeon Park 1, Soo Yeon Lee 1, Jae-Hwan Kwon 1, Seunghee Byun 1, Byounghwi Ko 2, Jung-Yoon Yoo 3, Beom Seok Kim 2,✉, Beom Jin Lim 4,✉, Ho-Geun Yoon 1,

EMBO Mol Med. 2025 Jul 1;17(7):1575–1598. Published online: 1 July 2025

만성 신장병(Chronic kidney disease, CKD)은 신장 조직이 딱딱하게 굳는 섬유화(fibrosis)를 동반하지만, 그 정확한 발병 기전(pathogenesis)은 미규명 상태였습니다. 본 연구는 초점성 분절 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis) 환자와 생쥐 모델에서 히스톤 아세틸전달효소인 p300(histone-acetyltransferase)의 발현이 유의미하게 증가함을 확인했습니다.

기전 분석 결과, 섬유화 유도 시 AKT 효소가 p300의 특정 부위(Ser-1834)를 인산화(phosphorylation)하여 단백질의 안정성을 높입니다. 반면 PPM1K 효소는 이를 탈인산화(dephosphorylated)하여 p300을 불안정하게 만들어 섬유화를 완화합니다. 특히 근위세관 세포(proximal tubular cells, PTCs) 내 p300의 증가는 내피-간엽 이행(endothelial to mesenchymal transition, EndMT)을 촉진하며, 이 과정에서 POSTN, FSTL1, FSCN1과 같은 섬유화 관련 단백질 분비를 유도합니다.

실험 결과, p300 유전자 제거(deletion)나 선택적 억제제(selective inhibitors) 처리는 EndMT와 신장 섬유화를 유의하게 감소시켰습니다. 이는 p300이 신장 섬유화 진행의 결정적 인자임을 증명하며, 고도화된 CKD 치료를 위한 유망한 표적(target)임을 시사합니다.

Loss of PCAF in proximal tubular cells exacerbates renal fibrosis by promoting partial epithelial-to-mesenchymal transition

Hyunsik Kim, Jae-Hwan Kwon, Sun-Ho Lee, Seunghee Byun, Hyunseung Kim, Ho-Shik Kim, Soo-Yeon Park, Jung-Yoon Yoo & Ho-Geun Yoon 

Experimental & Molecular Medicine   volume 57, pages2010–2021 (2025)

만성 신장병(Chronic kidney disease, CKD)은 조직이 딱딱하게 굳는 섬유화(fibrosis)를 동반하나, 구체적인 발병 기전(pathogenesis)은 그간 명확히 밝혀지지 않았습니다. 본 연구는 초점성 분절 사구체경화증(focal segmental glomerulosclerosis) 환자와 질환 모델 생쥐에서 히스톤 아세틸전달효소인 p300(histone-acetyltransferase)의 발현이 유의미하게 증가함을 확인했습니다.

분자 기전 분석 결과, 섬유화 유도 시 AKT 효소가 p300의 특정 부위(Ser-1834)를 인산화(phosphorylation)하여 단백질 안정성을 높이는 반면, PPM1K 효소는 이를 탈인산화(dephosphorylated)하여 p300을 분해함으로써 섬유화를 완화했습니다. 특히 근위세관 세포(proximal tubular cells, PTCs) 내 p300의 증가는 내피-간엽 이행(endothelial to mesenchymal transition, EndMT)을 촉진하며, POSTN, FSTL1, FSCN1과 같은 섬유화 관련 단백질 분비를 유도하는 것으로 나타났습니다.

연구팀이 p300 유전자를 제거(deletion)하거나 선택적 억제제(selective inhibitors)를 처치하자 EndMT와 신장 섬유화가 유의미하게 감소했습니다. 이는 p300이 신장 섬유화 진행의 결정적 인자임을 증명하며, 나아가 고도화된 CKD 치료를 위한 유망한 표적(target)이 될 수 있음을 시사합니다.

The deubiquitinase UCHL3 mediates p300-dependent chemokine signaling in alveolar type II cells to promote pulmonary fibrosis

Soo Yeon Lee  ;  Soo-Yeon Park  ;  Seung-Hyun Lee  ;  Hyunsik Kim  ;  Jae-Hwan Kwon  ;  Jung-Yoon Yoo  ;  Kyunggon Kim  ;  Moo Suk Park  ;  Chun Geun Lee  ;  Jack A Elias  ;  Myung Hyun Sohn  ;  Hyo Sup Shim  ;  Ho-Geun Yoon 

EXPERIMENTAL AND MOLECULAR MEDICINE, Vol.55(8) : 1795-1805, 2023-08 

특발성 폐섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)은 원인이 불분명하고 치명적인 만성 섬유성 간질성 폐질환입니다. 광범위한 연구에도 불구하고 IPF 발병의 근본 기전(underlying mechanisms)은 여전히 미규명 상태였으나, 본 연구는 IPF 환자의 폐 조직과 생쥐 모델의 폐 상피세포에서 p300 단백질의 발현이 증가함을 확인했습니다.

연구 결과, 폐포 2형(alveolar type II, ATII) 세포에서 p300 유전자를 제거(deletion)했을 때 폐 섬유화 현상이 유의미하게 감소했습니다. 분자적 수준에서 UCHL3(ubiquitin C-terminal hydrolase L3) 효소에 의한 p300의 탈유비퀴틴화(deubiquitination)는 p300과 C/EBPβ의 협력 작용을 유도합니다. 이는 Ccl2, Ccl7, Ccl12와 같은 케모카인(chemokines)의 유전적 활성화를 일으켜, 결과적으로 M2 대식세포 분극화(M2 macrophage polarization)를 촉진하며 섬유화를 심화시킵니다.

반면 ATII 세포 내 p300 활성을 선택적으로 차단했을 때, M2 대식세포가 섬유화를 억제하는 항섬유화 대식세포로 재프로그래밍되는 것을 확인했습니다. 이러한 발견은 폐 섬유화 과정에서 p300이 수행하는 중추적인 역할을 증명하며, p300이 IPF 치료를 위한 유망한 표적(target)이 될 수 있음을 시사합니다.