Cardiology & iPSC

Inhibition of TBL1 cleavage alleviates doxorubicin-induced cardiomyocytes death by regulating the Wnt/β-catenin signal pathway

 Sun-Ho Lee  ;  Jangho Lee  ;  Jaewon Oh  ;  Jin-Taek Hwang  ;  Hae-Jeung Lee  ;  Hwa Kyung Byun  ;  Hyeong-Jin Kim  ;  David Suh  ;  Ho-Geun Yoon  ;  Sahng Wook Park  ;  Seok-Min Kang  ;  Chulan Kwon  ;  Seung-Hyun Lee  ;  Hyo-Kyoung Choi 

CARDIOVASCULAR RESEARCH, Vol.120(9) : 1037-1050, 2024-07 

광범위 항암제인 독소루비신(Doxorubicin, DOX)은 치명적인 심장 독성(DOX-induced cardiotoxicity, DICT)을 유발하지만, 정확한 병태생리(pathophysiology)와 치료 전략은 미흡한 실정입니다. 본 연구는 이 과정에서 TBL1(transducin beta-like protein 1) 단백질의 조절 역할을 규명했습니다. DICT 환자의 심장 조직 분석 결과, TBL1의 발현 감소와 단백질 분해 현상(cleavage events)이 관찰되었습니다. DOX는 세포 사멸 효소인 카스파제-3(caspase-3)를 활성화하여 TBL1의 특정 부위(D125, D136, D215)를 절단합니다. 정상적인 TBL1은 베타-카테닌(β-catenin)과 결합하여 세포 생존에 필수적인 Wnt/β-catenin 신호 전달(signalling)을 유지하지만, 절단된 TBL1은 이 결합을 해체하여 신호 체계를 붕괴시키고 심장 독성을 가속화합니다.

또한 절단된 TBL1은 심장의 비정상적인 전기 생리적 특성을 유발하고 칼슘 항상성(calcium homeostasis)을 교란합니다. 반면, 절단되지 않는 변이체(TBL1uclv)를 주입한 인간 유도 만능 줄기세포 유래 심근세포(hiPSC-CMs)와 생쥐 모델에서는 세포 사멸(apoptosis)과 콜라겐 축적(collagen accumulation)이 억제되었으며, 심장 수축력(cardiac contractility)이 보존되었습니다. 결론적으로 TBL1의 절단 억제는 심근세포의 기능을 강화하고 사멸을 막는 핵심 기전이며, 이는 DICT를 예방 및 치료하기 위한 유망한 신규 전략(novel strategy)이 될 수 있습니다.

Generation of an induced pluripotent stem cell line from a patient with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy harboring a TMEM43 splice-site variant

Sun-Ho Lee  ;  Gibbeum Lim  ;  Hyoeun Kim  ;  David Suh  ;  Hyo-Kyoung Choi  ;  Hyoung-Pyo Kim  ;  Ho-Geun Yoon  ;  Sahng Wook Park  ;  Seok-Min Kang  ;  Chulan Kwon  ;  Jaewon Oh  ;  Seung-Hyun Lee 

STEM CELL RESEARCH, Vol.78 : 103453, 2024-08 

부정맥 유발 심근병증(Arrhythmogenic cardiomyopathy, ACM)은 주로 유전에 의해 발생하며, 심장의 구조적 이상(structural abnormalities)과 치명적인 부정맥(cardiac arrhythmias)을 동반하는 질환입니다. 이 병의 주요 유전적 원인 중 하나로는 TMEM43(transmembrane protein 43) 유전자의 변이가 잘 알려져 있습니다.

본 연구에서는 ACM을 확진 받은 남성 환자의 세포를 재프로그래밍하여 유도 만능 줄기세포(induced pluripotent stem cell, iPSC) 라인인 'YCMi010-A'를 성공적으로 구축하였습니다. 해당 세포주는 TMEM43 유전자의 특정 부위(c.443-2A > G)에 단백질 합성을 방해하는 인트론 복제 변이(intronic splice variant)를 보유하고 있음에도 불구하고, 정상적인 세포 형태(cellular morphology)와 미분화 상태를 유지하는 다능성 마커(pluripotency markers)를 안정적으로 발현함이 확인되었습니다. 

이렇게 제작된 YCMi010-A 세포주는 환자의 유전적 특성을 그대로 간직하고 있어, ACM의 복잡한 발병 기전(pathomechanisms)을 규명하고 새로운 치료 전략(therapeutic strategies)을 탐색하기 위한 정밀한 질병 모델로 활용될 전망입니다.