Epigenetic Regulation in Disease (Other)

Loss of MIG-6 results in endometrial progesterone resistance via ERBB2

Jung-Yoon Yoo  ;  Tae Hoon Kim  ;  Jung-Ho Shin  ;  Ryan M Marquardt  ;  Ulrich Müller  ;  Asgerally T Fazleabas  ;  Steven L Young  ;  Bruce A Lessey  ;  Ho-Geun Yoon  ;  Jae-Wook Jeong

NATURE COMMUNICATIONS, Vol.13(1) : 1101, 2022-03 

여성 난임(subfertility)은 자궁내막증(endometriosis)과 밀접한 관련이 있으며, 특히 자궁내막의 황체호르몬 저항성(progesterone resistance)이 질환 발생의 핵심 요소로 지목됩니다. 본 연구는 자궁내막증을 동반한 불임 여성과 비인간 영장류 모델의 자궁내막에서 MIG-6 단백질이 현저히 감소(downregulated)해 있음을 확인했습니다.

자궁 특이적 Mig-6 유전자 결손(knockout) 생쥐 모델을 분석한 결과, 자궁내막에서 ERBB2 단백질이 과발현(overexpression)됨을 발견했습니다. 이러한 ERBB2 과발현이 황체호르몬 저항성 및 불임에 미치는 영향을 확인하기 위해, Mig-6와 Erbb2를 동시에 제거한 이중 결손 생쥐(Mig-6d/dErbb2d/d)를 제작했습니다. 실험 결과, Erbb2를 추가로 제거하자 Mig-6 결손 모델에서 나타났던 모든 비정상적 형질이 정상으로 회복되었습니다.

전사체 분석(transcriptomic analysis)에서도 Mig-6 결손 시 비정상적으로 발현되던 유전자들이 Erbb2 제거 후 다시 정상 수치로 돌아옴이 증명되었습니다. 결론적으로, MIG-6 결핍으로 인한 자궁내막의 ERBB2 과발현은 황체호르몬 저항성을 유도하고 착상이 어려운 자궁내막(nonreceptive endometrium) 상태를 만듭니다. 이는 ERBB2를 표적(targeting)으로 삼는 것이 자궁내막증 관련 불임을 개선하는 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사합니다.