Klinik Açıdan Önem Taşıyan İlaç Etkileşimleri

• İki ilaç bir arada kullanıldığında, kullanılan ilaçlardan birisinin farmakolojik etkisinin diğeri tarafından değiştirilmesi sonucunda ortaya çıkan durum ilaç-ilaç etkileşmesi olarak tanımlanmaktadır. Çoklu ilaç (polifarmasi) tedavileri bazen etkileşmeler nedeniyle ciddi sağlık sorunlarına neden olurken, bazen de etkileşmeye bağlı olarak ilaçlardan bir tanesinin etkisinin ortadan kalkması, azalması veya etkisini arttırması nedeniyle o ilacın tedavi edeceği hastalığın tedavisiz kalmasına neden olabilmektedir. Özellikle terapötik indeksi düşük olan ilaçlar ciddi ilaç-ilaç etkileşimleri açısından daha fazla risk oluşturmaktadır. İlaç-ilaç etkileşimleri nedeniyle hastaların zarar görmesi, tıbbi hata açısından da sağlık personellerini sorumlu hale getirmektedir. 

• Her yıl çok sayıdaki ilacın kullanıma girmesi nedeniyle sağlık personelleri yeni keşfedilen ilaçların etkileşimleri hakkında sıklıkla bilgilendirilmektedirler. Ancak, ilaç etkileşimlerini bilmek sağlık personelleri için önemli bir husus olmakla beraber, tüm muhtemel etkileşimleri hatırda tutabilmek çoğu kez mümkün olamamaktadır. Çoklu ilaç tedavisi rejimleri her zaman için olumsuz etkileşme riskini taşırlar. Çoklu ilaç tedavisi rejimleri hem sağlık personellerini bunaltmakta ve hem de olumsuz etkileşme riski taşımaları nedeniyle, bu tedavi rejimlerinin güvenliliğini sorgulanır hale getirmektedir. 

• İlaçların birbiri ile etkileşimleri farmasötik, farmakokinetik veya farmakodinamik düzeylerde olabilmektedir. Bunlar aşağıda özetlenmiştir.

1. Farmasötik Geçimsizlik

•  Parenteral tedavi uygulamalarında hastaya çok sayıda enjeksiyon yapmamak amacıyla ilaç çözeltileri birbirleriyle karıştırılabilmektedir. Ancak bu yöntem ilaçlarla ilgili geçimsizliklerin ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Geçimsizlik, ilaçların vücuda girmeden önce (in vitro ortamda) ortaya çıkan, aynı infüzyon sıvısı veya enjektör içinde gerçekleşen ve fiziksel veya kimyasal reaksiyonlar sonucu oluşan etkileşmelere denilmektedir. Geçimsizlikler sıvılaşma veya katılaşma, erime ve karıştırma güçlüğü, partikül ve çökelti oluşması, renk değişikliği, gaz çıkışı veya bulanıklıklar şeklinde kendisini gösterir. Geçimsizliği olan ilaçlar birlikte kullanılacaklar ise, ayrı enjektörler kullanılmalı; infüzyon şeklinde verilecekler ise farklı bir infüzyon seti ile verilmelidir. Yine, parenteral solüsyonların hazırlanmasında kullanılan maddelerin de ilaçlarla geçimsizliği söz konusu olabilir. Şüphe duyulan her durumda Atc Gruplarına Göre İlaç-İlaç Etkileşimleri Listesi kontrol edilmelidir.

2. Farmakokinetik İlaç-İlaç Etkileşimleri

• Bir ilacın diğerinin emilimini(absorbsiyon), dağılımını, metabolizmasını ya da vücuttan atılışını(itrah-eliminasyon) değiştirir; bu nedenle, vücutta ilacın farmakolojik etki gösterevcek miktarı artar veya azalır. Bu tip etkileşimler kolayca öngörülemez ve çoğunlukla çoklu ilaç kullanan hastaların yalnızca küçük bir bölümünde saptanır. Tek bir ilaçla ortaya çıkan farmakokinetik etkileşimler bununla aynı gruba giren diğer ilaçlarla, farmakokinetik özellikleri benzer olmadığı takdirde görülmeyebilir.

• Farmakokinetik düzeyde etkileşimler absorbsiyon, dağılım, metabolizma ve itrah düzeyinde olmak üzere dört farklı etkileşme şeklini içermektedir.

2.1. Absorbsiyon Düzeyinde Etkileşim

• Bir ilaç diğer bir ilacın uygulama yerinden absorbsiyon (emilim) hızını ve/veya derecesini, çeşitli mekanizmalarla etkiliyor ise buna absorbsiyon düzeyinde etkileşim denilmektedir. Örneğin: Mide yada bağırsak lümeninde bir ilaç diğer ilacı bağlayıp, onunla kompleks oluşturarak emilimini yavaşlatabilir. Kolestiramin, kolestipol gibi ilaçlar barsaktan kolesterol emilimini engelleyerek hipolipidemik etki eden ilaçlardandır. Bu etkilerinin yanında varfarin ve digoksin gibi diğer bazı ilaçları da bağlayıp absorbsiyonunu azaltır ve terapötik etkinliklerini azaltır. Bu durum zehirlenmelerin tedavisinde fayda sağlar. Oral yoldan verilen aktif karbon bağırsak kanalındaki ilaçların veya enterohepatik sirkülasyona uğrayan ilaçların emilimini engelleyerek dışkı ile atılımını sağladığı için bu ilaçların biyoyararlanımını azaltır.

• Bazı ilaçlar mide motilitesini etkileyerek çeşitli ilaçların biyoyararlanımını etkileyebilir. Magnezyumlu antasidler, proton pompa inhibitörleri ve H2 reseptör blokörleri gibi ilaçlar ise barsak hareketlerini hızlandırarak çeşitli ilaçların barsak yüzeyine temas süresini azaltır ve buna ikincil olarak emilimini azaltır. Ayrıca prokinetik ilaçlar olan metoklopramid ve domperidon mide boşalma hızını arttırarak parasetamol ve siklosporinin absorbsiyon hızının artmasına neden olur.

• Antineoplastik tedavi sırasında kullanılan sitotoksik ilaçlar ve gut tedavisinde kullanılan kolşisin, bağırsak mukozasında hasar meydana getirdiği için dolayısı ile temas yüzeyini azalttığı için ilaçların emilimini azaltabilir.

• Bağırsaklarda katyonik bileşikler (Fe, Ca, Zn) iyonize olan ilaçlarla kompleksler oluşturarak emilimini engeller. Örneğin, digoksin katyon içeren ilaçlarla birlikte verildiğinde kompleks oluşup emilimi zorlaşır ve terapötik etkinliği azalır. Tetrasiklinler ve kinolon grubu ilaçlarla 2 ve 3 değerli metal bileşiklerinin şelasyon yapmaları da bu duruma bir örnektir.

• P-glikoprotein klinik açıdan çok önemli olan transmembran taşıyıcı proteinlerden bir tanesidir. Normal dokularda olduğu gibi tümör hücrelerinde de bulunmaktadır. P-glikoprotein ksenobiyotiklerin hücre dışına atılmasında rolü olan ATP-bağımlı efluks proteinidir. Çok sayıdaki molekül bu proteinin substratı olup, bunların emilmesi veya atılmasında rol oynamaktadır. P-glikoproteinin etkinliğinin inhibe edilebildiği veya indüklenebildiği, polimorfizme bağlı olarak değişebildiği belirtilmiştir. Bu durum ilaçların biyoyararlanımlarının artması veya azalmasına neden olmakta ve farmakokinetik niteliklerinde değişikliğe yol açmaktadır. Örnek olarak, kalp damar sistemde etkili olan ilaçlardan amiodaron güçlü P-glikoprotein inhibitörü olup, digoksinin ince bağırsaklardan veya böbrek tubuluslarından efluksunun inhibe olduğu; serum digoksin düzeyinin arttığı gösterilmiştir.

2.2. Dağılım Düzeyinde Etkileşim

• Plazma proteinlerine ileri derecede bağlanan (varfarin ve fenitoin gibi) iki ilacın bağlanma noktaları için birbiri ile yarışması sonucu bir ilacın diğerinin etkisini değiştirmesi, dağılım düzeyinde etkileşme olarak tanımlanmaktadır. Bu etkileşim ilacın plazma proteinlerinden ayrılıp serbest fraksiyonunu arttırdığı için etkinin artması ile sonuçlanır. Ör: plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan bir antikoagülan ilaç olan varfarin ile aspirin beraber kullanıldığında, kısa süreli de olsa varfarinin serbest fraksiyonu artacağından etkilerinde de artma meydana getirerek protrombin zamanı ve uluslararası düzeltme oranına (PT/INR) düzeylerini etkileyebilir. Salisilat ve fenilbutazon gibi plazma proteinine fazla bağlanan ilaçlar ile birlikte fenitoin alımı, fenitoinin serbest fraksiyonunu arttırarak etkisinde de artma meydana getirebilir.

• P-glikoproteinin aynı zamanda kan-beyin engelinde de rolü olup çeşitli ilaçların santral sinir sistemine dağılımını etkilemektedir. P-glikoprotein inhibitörleri ilaçların santral sinir sistemine geçişini ve buradaki dağılımını artırırken, P-glikoproteinin indüksiyonu bunu azaltmaktadır. Örnek olarak; P-glikoprotein inhibitörü siklosporin beyindeki karvedilol konsatrasyonunu dört kata kadar artırırken, deksametazon ile morfin birlikte beş gün süreyle verildiklerinde beyindeki P-glikoprotein düzeyinin arttığı ve morfinin antinosiseptif etkisinin azaldığı gösterilmiştir.

2.3. Metabolizma Düzeyinde Etkileşim

• İki farklı ilacın birlikte kullanımı sonucu ilaçlardan birinin karaciğerde metabolizmadan sorumlu olan mikrozomal enzimlerinde (Sitokrom P450) inhibisyon veya indüksiyon yapmasına bağlı diğer ilacın etkisinde azalma veya artma meydana getirmesine metabolizma düzeyinde ilaç etkileşimleri denilmektedir. İlaçlar metabolizmalarını indükleyen ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında, yıkımları artacağından terapötik etkilerinde azalma, metabolizmalarını inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında, yıkımları azalacağından terapötik etkilerinde artma olur. Örneğin simetidin, makrolidler, fluorokinolonlar, bitkisel tıbbi ürünler, selektif seratonin gerialım inhibitörleri, azol grubu antifungaller ve diğer bazı ilaçların yaptığı enzim inhibisyonu (CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6), çeşitli ilaçların (varfarin, teofilin, digoksin, fenitoin, siklosporin.) yıkımını azaltabilir ve ilaçların konsantrasyonlarında meydana gelen bu artış yaşamı tehdit eden komplikasyonlar gözlenmesine neden olacaktır. Sitokrom P450 enzim indüksiyonuna örnek vermek gerekirse; rifampin, bazı antiepileptik ilaçlar (Fenitoin, karbamazepin), selektif seratonin gerialım inhibitörleri gibi ilaçlar meydana getirdikleri enzim indüksiyonu ile oral antikoagülanların, barbitüratların, oral kontraseptiflerin, siklosporinin, digoksinin ve fenitoinin yıkımını arttırırlar ve etkilerini azaltırlar.

2.4. İtrah Düzeyinde Etkileşim

• İlaçların itrahında glomerüler filtrasyon, tubuler sekresyon ve bunlara zıt olarak tübüler geri emilim mekanizmaları rol oynar. Bazı ilaçlar böbrekten taşıyıcı proteinin kullanıldığı tübüler sekresyon ile itrah edilirler. Aynı taşıyıcı proteini kullanan iki ilaç birlikte kullanılırsa biri taşıyıcı proteine bağlanacağından diğerinin itrahı bozulur ve ilacın vücutta kalış süresi uzar. Bu yüzden ilacın etki süresi uzar ve buna bağlı olarak toksik etkiler meydana gelebilir. Örneğin; verapamil, itrakanozol, kinidin, amiodaron, klaritromisin, ritonavir gibi ilaçlar böbrekte P-glikoprotein pompasını inhibe ederek digoksinin tübüler salgılanmasını azaltır ve itrahını engeller. Bu durum digoksinin plazma düzeylerinde artmaya ve toksisiteye yol açabilir.

• Bazı ilaçlar glomerüler filtrasyon ve tübüler geri emilim mekanizmalarını etkileyerek diğer ilaçların itrahını etkileyebilir. Örneğin kaptopril, enalapril, lisinopril ve imidapril gibi ACE inhibitörleri glomerüler filtrasyon basıncını azaltarak lityumun tübüler geri emilimini ve böylelikle, lityum konsantrasyonunu artırabilir.

• İlaçlar asidik veya bazik olmalarına göre itrah sırasında farklılıklar gösterebilir. Pasif difüzyona uygun bir membran ile ayrılmış iki kompartman arasında pH farkı varsa, asidik ilaçlar bazik olan tarafta, bazik ilaçlar ise asidik olan tarafta iyonize olacağından membranı geçemeyecek ve daha yüksek konsantrasyonda toplanma eğilimi gösterecektir. Bu durum, ilacın itrahını arttıracağından zehirlenme gibi klinik durumlarda kullanılabilir. Örneğin zayıf bazik ilaç olan fenitoin, teofilinin itrahını idrarı asitleştirilerek; zayıf asidik ilaç olan varfarinin ise itrahını idrarı bazikleştirilerek artırılabilir.

3. Farmakodinamik İlaç-İlaç Etkileşimleri

• Bir ilaç diğerinin etkisini ilacın plazmadaki konsantrasyonunu değiştirmeden; reseptör düzeyinde aynı veya farklı reseptörleri kullanıp zıt ya da aynı yönde etki yaparak veya onunla kimyasal olarak etkileşerek değiştiriyorsa buna farmakodinamik etkileşim denilmektedir. Bu etkileşmeler değişme yönüne göre antagonizma (etkinin azaltılması) veya sinerjizma (etkinin arttırılması) şeklinde olur. İki ilacın birlikte gösterdikleri etki ayrı ayrı oluşturdukları etkinin toplamı kadar ise buna aditif etkileşme, toplamından fazlaysa potansiyalizasyonm (supraaditif etkileşme) denir. Örneğin trisiklik antidepresanlar ile lityumun birlikte kullanımında ortaya çıkan antidepresan etki artışı sinerjik etkiye bir örnektir. Teofilin, efedrin veya diğer sempatomimetik ilaçlarla birlikte verildiği zaman toksik düzeyde sinerjizma meydana getirip sempatik etkide artış yapabilir.

• Reçete bilgileri çoğu ilaç için, potansiyel ilaç etkileşimlerinin bir listesini içerir. Listelenen etkileşimlerin birçoğu nadir gözlemlenebilir, minör etkileşimler olabilir veya sadece belirli koşullar altında meydana gelebilir. Ancak, ilacın etkisinde önemli değişikliklere yol açan ilaç etkileşimleri ciddi ve dikkat edilmesi gereken bir durumdur. Birçok ilaç etkileşime girme ve ciddi sağlık sorunlarına neden olma potansiyeli nedeniyle piyasadan çekilmiştir. Bilinen bir etkileşim her bireyde gözlemlenmeyebilir çünkü bir etkileşimin meydana gelme olasılığını etkileyen çeşitli faktörler vardır. Bu faktörler; genler, fizyoloji, yaş, yaşam tarzı (diyet, egzersiz), altta yatan hastalıklar, ilaç dozları, kombine tedavinin süresi ve iki ilacın alınma/uygulama zamanı (Eğer iki ilaç farklı zamanlarda alınırsa bazen etkileşimler önlenebilir) gibi bireyler arasındaki farklılıkları içerir.

• İlaç etkileşimi için hastanemiz kalite birim dokümanlarında bulunan Atc Gruplarına Göre İlaç-İlaç Etkileşimleri Listesi dışında www.uptodate.com, www.aafp.org, www.herbmed.org, meds.queensu.ca gibi elektronik medikal siteler de kullanılabilir.