En 1944, tres investigadores canadienses y estadounidenses, Oswald Avery, Maclyn McCarty y Colin MacLeod, se propusieron identificar el "principio transformante" de Griffith.
Para ello, comenzaron con grandes cultivos de células S muertas por calor, y mediante una larga serie de pasos bioquímicos (que se determinaron por cuidadosa experimentación), purificaron progresivamente el principio transformante al lavar, separar o destruir enzimáticamente los otros componentes celulares. Con este método, fueron capaces de obtener pequeñas cantidades de principio transformante altamente purificado, el cual podían luego analizar con otras pruebas para determinar su identidad.
Varias líneas de evidencia les sugirieron a Avery y a sus colegas que el principio transformante podría ser el ADN
sustancia purificada dio un resultado negativo en las pruebas químicas conocidas para detectar proteínas, pero un resultado fuertemente positivo en un examen químico conocido para detectar ADN.
La composición elemental del principio transformante purificado era muy semejante a la del ADN en su proporción de nitrógeno y fósforo.
Enzimas que degradan proteínas y ARN tenían poco efecto sobre el principio transformante, pero las enzimas capaces de degradar ADN eliminaban la actividad transformante.
Todos estos resultados apuntaban hacia el ADN como el probable principio transformante. Sin embargo, Avery fue cauteloso en la interpretación de sus resultados. Se dio cuenta de que era posible que alguna sustancia contaminante presente en pequeñas cantidades, y no el ADN, fuera el principio transformante real.
Debido a esta posibilidad, el debate sobre el papel del ADN continuó hasta 1952, cuando Alfred Hershey y Martha Chase utilizaron un enfoque diferente para identificar concluyentemente al ADN como el material genético.