L’HEMOSTASE ET COAGULATION

Ce processus implique une série d'événements : vasoconstriction, agrégation plaquettaire et coagulation sanguine (formation de caillots). Plus tard, la réparation du vaisseau et la rétraction et la dissolution du caillot complètent le processus de guérison.

·       A :  Vasoconstriction

Lorsque l'endothélium vasculaire est endommagé, se produit une réponse contractile localisée du muscle lisse vasculaire provoquant le rétrécissement du vaisseau. Cela peut être relayé par des facteurs humoraux ou directement par une stimulation mécanique. Dans les artérioles et les petites artères, la fermeture peut être pratiquement complète. Cependant, cette réponse ne dure que peu de temps et, pour éviter une perte importante de sang, d'autres mécanismes hémostasiques sont initiés qui conduisent à la formation d'un caillot sanguin.

·       B : Rôle des plaquettes

Quelques secondes après une lésion vasculaire, les plaquettes s'accumulent et adhèrent au site des lésions. Cela se produit en un certain nombre d'étapes : d'abord les plaquettes s'attachent à la matrice extracellulaire entourant le vaisseau lésé via des intégrines, récepteurs activés par le collagène et d'autres protéines extracellulaires . Cela active les plaquettes qui, une fois activées, changent de leur forme normale de petit disque et deviennent plus allongées avec de fines projections de surface (filopodes ).

Les plaquettes activées s'agrègent grâce à un processus de rétroaction positive relayé par l'ADP, la

5-hydroxytryptamine (5-HT), les prostaglandines et le thromboxane A2 (TXA2) – qui sont tous sécrétés par les plaquettes elles-mêmes. En plus de son rôle dans l'agrégation plaquettaire, la 5-HT provoque également une vasoconstriction qui entraîne une réduction du flux sanguin.

Les plaquettes activées adhèrent les unes aux autres et aux parois des vaisseaux endommagés via leurs récepteurs d'intégrine. Cette adhérence nécessite le facteur von Willebrand et d'autres glycoprotéines d'adhérence (par exemple la fibronectine et le fibrinogène) et conduit à la formation d'un clou plaquettaire, qui peut être suffisant pour endiguer l'écoulement du sang provenant de blessures mineures. En outre, les plaquettes activées fournissent une surface qui facilite les réactions qui conduisent à la formation d'un réseau de fibrine renforçant le clou plaquettaire.

·       C : Coagulation du sang

C'est le processus par lequel des brins de fibrine créent une maille qui lie les composants du sang ensemble pour former un caillot de sang. C'est un processus complexe qui implique l'activation séquentielle d'un certain nombre de facteurs (facteurs de coagulation) qui sont normalement présents dans le plasma sous forme inactive. La plupart des facteurs de coagulation sont des sérine-protéases liées à la trypsine qui sont synthétisées dans le foie avant de subir une modification post-traductionnelle par un processus nécessitant de la vitamine K. Dans toute la littérature médicale et scientifique, ces enzymes sont connues sous divers noms et/ou chiffres (figure1).

Dans ce tableau, les facteurs sont désignés par la nomenclature la plus communément utilisée. Une cascade de réactions se produit par laquelle un facteur activé en active un autre selon le schéma suivant :

Facteur de coagulation activé

l

l

l

l

l

V

Facteur de coagulation inactif  -------------------------->  Facteur de coagulation actif

Les réactions majeures dans le processus de coagulation sont indiquées dans (la figure 1). Il apparaît clairement qu'il existe deux voies impliquées dans la formation d'un caillot de fibrine. Ce sont les voies extrinsèques et intrinsèques ; celles-ci ne sont pas totalement séparées et toutes deux sont nécessaires pour l'hémostase normale.

Elles sont activées lorsqu'un vaisseau sanguin est endommagé et que du sang s'échappe du système vasculaire. Le système intrinsèque (le plus lent des deux) est activé lorsque le sang entre en contact avec la paroi vasculaire lésée, tandis que le système extrinsèque est activé lorsque le sang entre en contact avec une glycoprotéine appelée facteur tissulaire.

La voie intrinsèque est ainsi appelée parce que tous les éléments requis pour l'activer sont présents dans le sang normal, tandis que la voie extrinsèque est activée par un facteur externe au sang, c'est-à-dire le facteur tissulaire.

Les deux voies contribuent à la formation du facteur X activé (facteur Xa) à la fin de la première étape de la coagulation. Les étapes suivantes de la réaction de coagulation sont communes aux deux voies et impliquent la conversion enzymatique de la prothrombine inactive en thrombine. Cela amorce alors la polymérisation du fibrinogène pour former des brins de fibrine à l'intérieur desquels le plasma, les cellules sanguines et les plaquettes sont piégés pour former un caillot.

·       1-Voie extrinsèque

La voie extrinsèque est initiée lorsque le sang entre en contact avec le tissu entourant un vaisseau sanguin endommagé. Elle nécessite du Ca2+ et se produit en trois étapes principales (voir figure 2 en haut à gauche).

1.       La lésion d'un tissu expose le sang au facteur tissulaire qui s'exprime à la surface des cellules musculaires lisses et des fibroblastes de l'adventice (la couche externe de la paroi vasculaire) qui sont normalement séparés du sang par l'endothélium vasculaire. Le facteur tissulaire exposé reste habituellement sur le site de la lésion, et cela fixe la localisation de la formation du caillot sanguin.

2.       Le contact du sang avec le facteur tissulaire met le processus de coagulation en marche. Le facteur tissulaire se combine avec le facteur  VII. Les protéases présentes en petites quantités dans le plasma activent le facteur  VII lié par le clivage d'une seule liaison peptidique. Le complexe facteur tissulaire/facteur VIIa active alors les facteurs IX et X.

3.        À la surface des plaquettes, le facteur  Xa se combine avec le facteur  Va et convertit la prothrombine en thrombine, comme décrit ci-dessous pour la voie finale commune. Il accélère également l'activation du facteur  VII complexé avec le facteur tissulaire (par une boucle de rétroaction positive)

·       2-Voie intrinsèque

L'étape initiale de cette série de réactions dépend de l'activation du facteur XII (facteur de Hageman). En présence de lésions vasculaires et lorsque le sang est exposé au collagène dans les tissus environnants, le facteur XII est converti en facteur XII activé (XIIa) qui peut agir sur une protéine plasmatique appelée prékallikréine pour libérer la kallikréine.

C'est une protéase qui forme un complexe avec une autre protéine plasmatique appelée kininogène de haut poids moléculaire (HMW-K). Ce complexe active ensuite encore plus de facteur  XIIa dans une boucle de rétroaction positive.

Le facteur XIIa initie une cascade dans laquelle le facteur XI est activé (facteur XIa). Le facteur XIa convertit ensuite le facteur IX (facteur anti-hémophilique B) en facteur IXa par un processus dépendant du calcium. Le facteur IXa s'associe ensuite au facteur VIIIa sur la surface des plaquettes activées pour générer le facteur Xa. Le facteur VIII (facteur anti-hémophilique A) est le facteur manquant chez les personnes (principalement les hommes) qui souffrent d'hémophilie A

Le facteur Xa se combine avec le facteur Va sur la surface des plaquettes activées pour former un complexe qui catalyse la formation de thrombine à partir de la prothrombine (un précurseur d'enzyme inactif).

·       3-Voie finale commune

Dans l'étape suivante, la thrombine clive le fibrinogène pour libérer des monomères de fibrine, qui subissent une polymérisation de bout en bout pour former de longs brins d'une protéine insoluble, la fibrine. La thrombine active également le facteur XIII qui est synthétisé dans le foie et qui est aussi sécrété par les granules α des plaquettes.

 Le facteur XIIIa stabilise la fibrine en formant des liaisons transversales entre les longs brins de fibrine polymérisés pour former une structure en forme de maille qui emprisonne les constituants sanguins (plasma et éléments figurés), formant le caillot et rattachant les bords du vaisseau lésé.

Noter que la thrombine active les facteurs V et VIII, ce qui conduit à la formation de plus de thrombine (boucle de rétroaction positive). L'importance de cette rétroaction peut être illustrée par le fait que le sang des personnes sans facteur VIII ne coagule pas normalement.

·       4-Rétraction du caillot

Après la coagulation du sang, le caillot rétrécit graduellement au fur et à mesure que le sérum en est extrudé. (Le sérum est le plasma dépourvu des facteurs de coagulation.)

Le mécanisme exact de ce processus n'est pas bien élucidé, mais il semble être initié par l'action de la thrombine sur les plaquettes. Une idée est que la thrombine provoque la libération de calcium stocké de manière intracellulaire dans le cytoplasme plaquettaire. Ce calcium déclenche alors la contraction des protéines contractiles au sein des plaquettes par un processus ressemblant à la contraction du muscle.

Le processus contractile peut alors provoquer l'extrusion de filopodes des plaquettes. Ceux-ci se collent aux brins de fibrine dans le caillot et, quand ils se contractent, les brins de fibrine se contractent également, ce qui tend à presser le sérum piégé et à l'éjecter du caillot.

·       5-Fin de la cascade de coagulation

Bien que la prévention d'une perte de sang excessive soit clairement souhaitable, il est essentiel que le processus de coagulation reste localisé et ne dure pas plus longtemps que nécessaire. Puisque la thrombine joue un rôle central dans la coagulation, il n'est pas surprenant que son activité soit contrôlée par un certain nombre d'inhibiteurs, notamment par l'antithrombine, une protéine plasmatique sécrétée par le foie. (Elle s'appelait autrefois antithrombine  III mais est maintenant généralement appelée antithrombine.)

L'antithrombine inhibe également le facteur Xa et la kallikréine. Lorsque l'antithrombine se lie à l'un des facteurs de coagulation activés, elle forme un complexe inactif qui est finalement retiré de la circulation et dégradé.

 La voie extrinsèque est inhibée lorsque le facteur Xa forme un complexe avec une protéine appelée inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (tissue factor pathway inhibitor [TFPI]) qui est synthétisée par les cellules endothéliales.

Ce complexe se lie et inhibe le facteur  VIIa et le facteur tissulaire, comme le montre la figure 3 Le complexe quaternaire résultant est inactif.

Un troisième mécanisme pour limiter la coagulation du sang est le système de la protéine C, qui est activé lorsque la thrombine se lie à la thrombomoduline à la surface des cellules endothéliales vasculaires (figure 4).

Le complexe thrombine-thrombomoduline active la protéine C qui se lie aux membranes des plaquettes et des cellules endothéliales, où elle dégrade les facteurs Va et VIIIa en des peptides inactifs plus petits.

La liaison de la protéine  C aux membranes est renforcée par une autre protéine plasmatique appelée protéine  S qui est sécrétée par les granules α plaquettaires. (La protéine S est également synthétisée par le foie.)

·       6-Dissolution du caillot

Une fois que la paroi du vaisseau sanguin endommagé est réparée, le caillot de sang se dissous. Le facteur XII activé stimule la production de kallikréine.

À son tour, la kallikréine favorise la transformation du plasminogène inactif en plasmine active, une enzyme qui digère la fibrine et provoque ainsi la dissolution du caillot.