La primera referencia que se puede encontrar sobre la glándula pineal es alrededor del año 300 a. C. en la Escuela de Anatomía de Alejandría atribuyéndosele a Herófilo de Calcedonia considerado como el primer anatomista, que plantío la idea de que este órgano ejercía un control valvular, regulando el flujo del pensamiento en el sistema ventricular.

Durante la Edad Media y el Renacimiento la glándula pineal se le llamo el apéndice del pensamiento, durante este periodo el estudio de esta glándula estuvo asociado a un auge, debido a ciertas leyendas sobre la piedra de la locura. Pero fue Descartes quien planteo el papel psicopatológico más relevante de este órgano proponiendo que este fuera el asiento del alma humana y controlara las comunicaciones entre el cuerpo físico y su entorno, incluidas las emociones.

Luego la glándula pineal paso por un período de decadencia durante el cual se le consideró como un mero resto vestigial de la evolución, fue finalmente en el siglo XX que se destacó el vínculo entre la glándula pineal y los trastornos psiquiátricos descubriéndose finalmente la melatonina en 1958. Las propiedades fisiológicas de esta despertaron el interés por la relación entre la glándula pineal y los trastornos mentales especialmente los afectivos y del sueño, lo que culminó con el desarrollo de nuevos agentes farmacológicos que actúan a través de los receptores melatonérgicos.