Imunidade Inata

Prof. Simone Thomé

(simone.thome@ulbra.br)

NESTE CAPÍTULO VOCÊ IRÁ APRENDER:

Entender como ocorre o reconhecimento do antígeno;
Conhecer os principais receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) encontrados nas superfícies celulares ou no interior das células que são capazes de reconhecer moléculas microbianas conservadas (PAMPs) e a moléculas liberadas por células destruídas (DAMPs);
Entender que muitos tipos celulares participam da imunidade inata e entender o papel de cada um dos tipos celulares;
Saber a definição de inflamação e os sinais clínicos associados;
Conhecer alguns mediadores inflamatórios e os efeitos destes na resposta do sistema imune;
Descrever as três diferentes vias de ativação do sistema complemento: duas vias inatas, a via alternativa e a via das lectinas; e uma via adaptativa, a via clássica;

INTRODUÇÃO:

As células do sistema imunológico são responsáveis pela defesa do organismo contra os antígenos, e é direcionada à eliminação do patógeno. Para se proteger da infecção, o corpo precisa responder aos invasores o mais rápido possível. A imunidade inata entra em ação imediatamente após o começo da infecção e não depende de um contato prévio com o patógeno. Muitos tipos celulares participam da imunidade inata. Essas células são neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, eosinófilos, mastócitos e células linfoides inatas. Os neutrófilos e macrófagos teciduais atacam e destroem as bactérias, vírus e outros agentes invasores através da fagocitose. A inflamação desencadeia a migração dos leucócitos da corrente sanguínea para os sítios de invasão.

A imunidade inata inclui mecanismos gerais de defesa, como a fagocitose pelos leucócitos e células dos sistemas dos macrófagos teciduais, a secreção ácida do estômago que causa destruição dos microorganismos ingeridos e a resistência da pele à invasão. Outros mecanismos de defesa que não são direcionados aos microorganismos abrange certos compostos químicos e células presentes no sangue, que prendem-se aos microorganismos e toxinas, destruindo-os. Alguns destes compostos são:

Lisozima: polissacarídeo mucolítico que atrai e dissolve as bactérias;
Polipeptídeos básicos: reagem com certos tipos de bactérias gram-positivas, inativando-as;
Complexo do complemento: um sistema de proteínas que pode ser ativado de diversas maneiras causando a destruição das bactérias;
Linfócitos natural killer: realizam o reconhecimento e destruição de células estranhas e mesmo algumas células infectadas.

Os principais componentes da imunidade inata são (1) barreiras físicas e químicas, (2) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas (DCs, do inglês, dendritic cells), mastócitos, células natural killer (células NK) e outras células linfoides inatas, (3) proteínas sanguíneas, incluindo componentes do sistema complemento e outros mediadores da inflamação.

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Reconhecimento do Antígeno

A invasão do corpo por uma molécula estranha ativa o sistema imune inato. A ativação pode ocorrer pela presença do microorganismo, ou de células mortas ou danificadas. Os antígenos expressam uma mistura de moléculas que podem ser reconhecidas pelo corpo como estranhas. Estas moléculas são denominadas padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). As células mortas ou danificadas liberam moléculas conhecidas como padrões moleculares associados à lesão (DAMPs). Juntos, PAMPs e DAMPs se ligam a receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) encontrados nas células sentinelas de todo o corpo. O desencadeamento da inflamação requer a interação entre PAMPs ou DAMPs e PRRs.

Os animais utilizam diversos PRRs para assegurar a detecção do maior número possível de PAMPs. A maioria dos PRRs é associada a células. Esses receptores são encontrados em membranas celulares, no interior do citosol e em vesículas citoplasmáticas, enquanto outros PRRs solúveis circulam na corrente sanguínea

As células sentinelas são responsáveis pelo reconhecimento e resposta aos antígenos. As principais células sentinelas são os macrófagos, as células dendríticas e os mastócitos, e estão localizadas em todo o corpo, mas especialmente nas proximidades das superfícies corpóreas, onde há mais probabilidade de encontro com os microrganismos invasores. As células sentinelas ativam a defesa inata quando encontram os invasores e processam antígenos exógenos para ativação das respostas imunes adaptativas.

Todas essas células são equipadas com diversos receptores de reconhecimento de padrão (PRRs), de modo que podem detectar e, então, responder rapidamente a padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados à lesão (DAMPs).

Receptores de reconhecimento de padrão (PRRs):

A família mais importante de PRRs é composta pelos receptores do tipo toll (TLRs). Os TLRs das principais espécies domésticas foram examinados de maneira detalhada. Essas moléculas parecem semelhantes aos TLRs de humanos e roedores. A estrutura dos TLRs é variável, e esta variação influencia a resistência de um animal às infecções. Os TLRs são expressos por células do sistema imune inato, principalmente as células com maior probabilidade de encontrar os invasores. Essas células são os neutrófilos, os macrófagos, as células dendríticas e as células epiteliais, como os enterócitos que revestem o intestino ou o trato respiratório. Os TLRs também são expressos por células-tronco da medula óssea, que são fontes de leucócitos. Também são observados em linfócitos T e B.

Os TLRs de superfície celular utilizam vias de sinalização diferentes daquelas empregadas por TLRs intracelulares. Todos os TLRs extracelulares (à exceção de TLR3) usam uma proteína adaptadora denominada MyD88 para ativar os fatores de transcrição, o fator nuclear kappa B (NF-κB) e o IRF3. O NF-κB ativa os genes de três proteínas, a interleucina 1 (IL-1), a interleucina 6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). O IRF3 ativa o gene de interferon β (IFN-β).

As proteínas produzidas em resposta à ligação do TLR nas células sentinelas são conhecidas como citocinas e regulam as atividades das células que participam da defesa do corpo. Diferentes TLRs desencadeiam a produção de diferentes misturas de citocinas e diferentes PAMPs desencadeiam respostas bastante distintas, mesmo em um único tipo celular.

Alguns TLRs estão localizados em superfícies celulares (TLR1, 2, 4, 5, 6 e 11), onde se ligam a PAMPs de invasores extracelulares, e reconhecem principalmente proteínas, lipoproteínas e lipopolissacarídeos bacterianos e fúngicos. Os TLRs intracelulares (TLR3, 7, 8, 9 e 10) se ligam a PAMPs de invasores intracelulares, como vírus, interagindo com ácidos nucleicos virais e bacterianos.

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Esses ligantes são considerados vitais para a sobrevida ou a função do patógeno. Incluem lipopolissacarídeos e outros lipídios e carboidratos, ácidos nucleicos virais e bacterianos e uma proteína encontrada no flagelo comum a numerosas bactérias. A ligação de um PAMP a seu TLR correspondente transmite sinais para a célula. Quando a ligação de um desses ligantes ocorre na membrana plasmática, são produzidos segundos mensageiros dentro da célula imune, levando à secreção de várias citocinas que atuam como mediadores inflamatórios (IL-1, IL-12 e TNF-α). Esses mediadores estimulam a habilidade das células imunes envolvidas na resposta imune inata. Alguns desses sinais também ativam células envolvidas na resposta imune adaptativa.

Os TLRs desencadeiam as primeiras etapas da resistência a invasores microbianos. Se essas etapas forem ineficazes, o animal pode apresentar maior suscetibilidade a infecções.

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O nome desses receptores alude à primeira descoberta da proteína chamada “toll” em moscas-da-fruta (Drosophila melanogaster). Essa proteína é necessária ao desenvolvimento embrionário adequado. Na sua ausência, o desenvolvimento é anormal, e os pesquisadores alemães que viram esses insetos anormais pela primeira vez exclamaram “Toll!” (legal ou estranho). Mais tarde, descobriu-se que essa proteína era necessária à imunidade antifúngica em Drosophila melanogaster. Quando o primeiro receptor de reconhecimento de padrão em mamíferos foi identificado, descobriu-se que sua sequência e estrutura eram semelhantes às da proteína toll de Drosophila, daí o nome “receptores do tipo toll”.

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Existem outros receptores de reconhecimento de padrão (PRRs):

Receptores do Tipo RIG-1: receptores do tipo do gene induzido por ácido retinoico (RIG; RLRs): são expressos no interior das células; Esses receptores reconhecem o RNA viral de dupla fita.
Receptores do Tipo NOD: receptores similares ao domínio de oligomerização ligante de nucleotídeo (NOD; NLRs): detectam PAMPs intracelulares. Reagem a PAMPs microbianos e desencadeiam respostas inatas contra os invasores.

Padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs):

As respostas inatas são iniciadas pelo reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). Entre os PAMPs, estão os lipopolissacarídeos, as peptidoglicanas e os ácidos nucleicos.

Lipopolissacarídeos Bacterianos (LPS)

Os lipopolissacarídeos (LPS) são componentes estruturais das paredes celulares de muitas bactérias, em especial Gram-negativas. Os lipopolissacarídeos são reconhecidos por TLR4. O lipopolissacarídeo deve se ligar à proteína ligante (fator de diferenciação mieloide 2 (MD-2), proteína ligante de LPS (LBP) e CD14) para se ligar ao TLR4. A ligação do lipopolissacarídeo ao complexo CD14/TLR4/MD-2 ativa macrófagos e desencadeia a produção de citocinas.

Peptidoglicanas Bacterianas

As peptidoglicanas são as principais componentes das paredes celulares de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Alguns TLRs, os NODs e o CD14 são os PRRs podem se ligar às peptidoglicanas e induzir a produção de peptídeos pró-inflamatórios e antimicrobianos. Essas moléculas são encontradas em seres humanos, camundongos, bovinos e suínos.

DNA Bacteriano

O ácido desoxirribonucleico (DNA) bacteriano pode estimular a imunidade inata por ser estruturalmente diferente do DNA eucariótico. Os dinucleotídeos de citosina e guanosina (CpG) não metilada podem se ligar e ativar o TLR9. Os nucleotídeos de desoxiguanosina (dG) se ligam ao TLR9 e desencadeiam a produção de citocinas como TNF-α, IL-6 e IL-12.

Ácidos Nucleicos Virais

Os vírus apresentam ácido nucleico estruturalmente diferente dos animais, possibilitando o reconhecimento por PRRs intracelulares. O TLR9 detecta DNA de vírus e bactérias intracelulares, enquanto TLR7 e TLR8 se ligam ao ssRNA viral. O TLR3 se liga ao dsRNA viral, mas também reconhece alguns ssRNA e alguns dsDNA virais. Os RLRs intracelulares também detectam e respondem ao dsRNA viral. O TLR7 e o TLR9 ativam as vias de sinalização mediadas por MyD88 e desencadeiam a produção de citocinas inflamatórias e IFNs de tipo I.

Padrões moleculares associados à lesão (DAMPs):

A inflamação pode desencadear traumas físicos e lesões tissulares que são reconhecidas pelos TLRs e denominados padrões moleculares associados à lesão (DAMPs). Os DAMPs ou “alarminas”, podem ser liberadas quando as células morrem (DAMPs intracelulares) ou geradas durante a lesão do tecido conjuntivo (DAMPs extracelulares). Alguns DAMPs apresentam atividade antimicrobiana e outros atuam nas células do sistema imune inato e adaptativo.

Imunidade Inata Celular: Fagocitose

Os neutrófilos podem ser considerados as principais células da imunidade inata. Expressam grande quantidade de receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) e podem responder a padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) por meio da síntese de citocinas pró-inflamatórias. Entretanto, sozinhos não são suficientes para as necessidades de defesa do corpo.

Migração dos leucócitos do sangue para o tecido inflamado.FONTE: HALL, J. Tratado de Fisiologia Médica. 13.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2021.

As substâncias quimiotáticas aumentam a porosidade dos capilares sanguíneos e proporcionam a adesão dos neutrófilos ao endotélio por meio de receptores específicos. As células endoteliais vasculares induzem a expressão de moléculas de adesão (ICAM-1). As moléculas de adesão são relativamente distintas para os diferentes leucócitos, e são controladas por diferentes conjuntos de quimioatraentes.

A marginação expõem os neutrófilos aos fatores quimiotáticos que estão sendo liberados na área lesada. Na diapedese, uma projeção estreita do neutrófilo é inserida no espaço existente entre duas células endoteliais, e todo o neutrófilo se espreme através da parede endotelial, penetrando no líquido intersticial (alguns neutrófilos produzem proteases e atravessam a membrana basal). Os movimentos ameboides são responsáveis pelo deslocamento dos leucócitos através dos tecidos. Quando atingem o líquido intersticial, os neutrófilos seguem um gradiente quimiotático e migram até o local de lesão tecidual.

Para realizar a fagocitose do antígeno, os neutrófilos devem sair dos vasos sanguíneos. Com o início da inflamação, os neutrófilos circulantes começam a sair do sangue através do endotélio dos capilares e das vênulas para penetrar na área inflamada. Na corrente sanguínea dos tecidos inflamados, os neutrófilos perdem a velocidade, param e se ligam às paredes dos vasos sanguíneos para migrar para os tecidos. Alterações nas células endoteliais que revestem as paredes dos vasos sanguíneos favorecem a migração dos leucócitos para os tecidos. Quando os PAMPs e DAMPs liberados atingem o endotélio capilar, estimulam a expressão de uma glicoproteína adesiva chamada P-selectina (CD62P).

A P-selectina (CD62P) se liga à L-selectina (CD62L) dos neutrófilos circulantes de modo que eles perdem velocidade gradualmente, rolam pelas superfícies das células endoteliais e param. O PAF (fator ativador de plaquetas), as quimiocinas e os leucotrienos das células endoteliais desencadeiam a expressão de uma proteína adesiva, chamada antígeno associado à função leucocitária 1 (LFA-1), nos neutrófilos em rolamento. O LFA-1 é uma integrina que se liga à molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1 ou CD54) nas células endoteliais. Outras integrinas (CD11b/CD18) ligam os leucócitos às células endoteliais e atuam como receptor de complemento (receptor de complemento 3, CR3). Ocorre ligação dos neutrófilos às paredes dos vasos sanguíneos. Algumas horas depois, as células endoteliais ativadas pelas citocinas (como o fator de necrose tumoral α - TNF-α) expressam E-selectina (CD62E). A IL-1 e a IL-23 também induzem a produção de quimiocinas, que atraem ainda mais neutrófilos.

As integrinas também controlam a aderência das células T às células apresentadoras de antígeno.

Fases da adesão de leucócitos ao endotélio e início de diapedese: rolamento (mediado por selectinas), adesão (mediado por integrinas) migração e quimiotaxia (mediados por citocinas e quimioatraentes).

Quimiotaxia

A quimiotaxia pode ocorrer em múltiplas etapas de maneira a proporcionar seletividade e flexibilidade para a migração dos vários tipos de leucócitos. A quimiotaxia resulta do aparecimento de certas substâncias químicas nos tecidos. A invasão microbiana e o dano tecidual geram muitos fatores quimiotáticos. Entre estes, estão o peptídeo C5a do sistema complemento, um peptídeo denominado fibrinopeptídeo B, derivado do fibrinogênio, e o peróxido de hidrogênio. Outros quimiotáticos são as quimiocinas, as catelicidinas e lipídios, como o leucotrieno B4. Toxinas bacterianas e virais ou produtos degenerados dos tecidos inflamados também causam quimiotaxia.

Os neutrófilos se dirigem diretamente até os microrganismos invasores e tecidos danificados por serem atraídos por moléculas quimiotáticas. Com a produção de quimiocinas, lipídios e outros fatores quimiotáticos, os neutrófilos se aglomeram nos tecidos. Entre todos os leucócitos, os neutrófilos são as células com maior mobilidade, sendo os primeiros a chegar aos tecidos danificados. Os neutrófilos se arrastam em direção a qualquer antígeno invasor seguindo a área de maior concentração, sendo os primeiros a chegar no local invadido. As células em movimento geram projeções frontais (lamelipódios) por estímulo de uma maior concentração de quimioatraentes.

Movimento dos neutrófilos por diapedese pelos poros capilares e quimiotaxia.FONTE: HALL, J. Tratado de Fisiologia Médica. 13.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2021.

A quimiotaxia é quando os neutrófilos circulantes saem do sangue através do endotélio dos capilares e das vênulas para penetrar na área inflamada e se movem em direção aos patógenos que entraram na área lesionada. Os fatores quimiotáticos são substâncias que atuam como mensageiros químicos e regulam a quimiotaxia. Estes fatores são produzidos durante a invasão pelo antígeno, por leucócitos que iniciaram a fagocitose e células endoteliais na área lesionada.

Existem citocinas que atuam como quimioatraentes para subgrupos distintos de leucócitos. Um determinado antígeno pode induzir a resposta de citocina específica, que estimula a atividade de determinado leucócito ou subgrupos de leucócitos. As várias citocinas que exercem ações quimioatraentes são coletivamente designadas como quimiocinas.

Fagocitose

Partículas muito grandes entram em uma célula por um processo denominado endocitose. As principais formas de endocitose são a pinocitose e a fagocitose. A fagocitose significa a ingestão de grandes partículas, tais como bactérias, células inteiras ou partes de tecido em degeneração. Apenas algumas células apresentam capacidade fagocítica (alguns leucócitos e os macrófagos teciduais). A função mais importante dos neutrófilos e macrófagos é a fagocitose.

Os fagócitos são seletivos quanto ao tipo de material fagocitado. A maior parte das estruturas naturais dos tecidos apresenta a superfície lisa e revestimento proteico protetor. Portanto, a fagocitose depende de três procedimentos seletivos: superfície áspera; ausência de revestimento proteico protetor (como em tecidos mortos e partículas estranhas ao corpo) e desenvolvimento de anticorpos que se aderem à superfície do antígeno.

Os neutrófilos que penetram nos tecidos são considerados células maduras com capacidade fagocítica. Antes da fagocitose, os neutrófilos devem ser ativados por CXCL8, C5a ou lipopolissacarídeos. Secretam elastase (promove a adesão), defensinas e oxidantes (ativam as proteases teciduais liberam TNF-α dos macrófagos - feedback de amplificação).

Neutrófilos:

A estrutura das redes neutrofílicas extracelulares (NETs). As NETs são compostas por uma rede de fitas de DNA ligadas a enzimas lisossomais dos neutrófilos, como a mieloperoxidase, as catepsinas e as elastases.FONTE: TIZARD, I. Imunologia Veterinária. 10.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2019.

Alguns neutrófilos sofrem uma forma de morte celular chamada NETose, liberando o conteúdo dos grânulos. Ocorre a condensação da cromatina e liberação e liberação das fitas de DNA nuclear e suas proteínas associadas no fluido extracelular. As fitas formam redes de fibras extracelulares chamadas armadilhas neutrofílicas extracelulares (NETs - neutrophil extracellular traps), que são revestidas por proteínas antimicrobianas (histonas e componentes granulares, como elastase, mieloperoxidase, lactoferrina e gelatinase). As NETs atuam como barreira física, impedindo a disseminação do antígeno. As redes capturam fisicamente as bactérias e matam, sendo abundantes em sítios de inflamação aguda.

Acredita-se que os neutrófilos percebem o tamanho dos alvos microbianos e recorrem à NETose quando estes são grandes demais. Os neutrófilos também usam a NETose para aprisionar e matar fungos, como Candida albicans, e protozoários, como Leishmania amazonensis e Eimeria bovis.

O contato entre os neutrófilos e os antígenos é facilitado quando os antígenos estão cobertos ou ligados por proteínas do hospedeiro, como complemento ou anticorpo. As bactérias geralmente estão ligadas a um anticorpo específico, que é o anticorpo que se liga aos receptores do fagócito. Este processo é a opsonização.

A etapa inicial na fagocitose consiste no contato entre as superfícies do fagócito e do patógeno ou outra partícula (como célula morta ou restos de tecidos). Como as células e as bactérias apresentam carga negativa, e se repelem naturalmente, a carga eletrostática das bactérias deve ser neutralizada por meio de seu recobrimento por moléculas de carga positiva. As opsoninas são moléculas que recobrem as bactérias e promovem a fagocitose. São exemplos de opsoninas a lectina ligante de manose, a fibronectina, alguns componentes do sistema complemento e os anticorpos. Os anticorpos são as opsoninas mais eficazes.

Ao chegarem aos sítios de invasão microbiana, os neutrófilos ingerem e destroem bactérias invasoras por meio da fagocitose. Embora seja um processo contínuo, a fagocitose pode ser dividida em estágios distintos: ativação, quimiotaxia, adesão, ingestão e destruição. De acordo com o mecanismo de opsonização, a fagocitose é classificada:

Fagocitose do tipo 1: a ligação do antígeno revestido por anticorpos ao CD32 nos neutrófilos, desencadeia a polimerização da actina presente no citosol do lamelipódio. Os lamelipódios ricos em actina se estendem a partir da célula para engolfar a partícula. A rede filamentosa de actina e miosina do lamelipódio determina a fluidez do citoplasma.
Fagocitose do tipo 2: na fagocitose mediada pelo sistema complemento, as partículas entram nos neutrófilos sem formação de lamelipódios. A bactéria é atraída para a célula e, ao ser engolfada, entra em um vacúolo denominado fagossomo. A facilidade da ingestão depende das propriedades da superfície bacteriana. Bactérias hidrofóbicas, como Mycobacterium tuberculosis, são logo ingeridas. Bactérias hidrofílicas, como Streptococcus pneumoniae, são pouco fagocitadas, a não ser que se torne hidrofóbica por meio da opsonização.
Fagocitose em mola: um único lamelipódio pode se enrolar várias vezes ao redor do micróbio. Ocorre em bactérias como Legionella pneumophila e Borrelia burgdorferi.

A fagocitose do tipo 1 é a fagocitose mediada pelo receptor de anticorpos (como o CD 32 que se liga à região Fc das moléculas de anticorpo), sendo desencadeada pela ligação de bactérias recobertas por anticorpos a receptores no neutrófilo. Entretanto, como os anticorpos são produzidos dias após a infecção, as opsoninas inatas atuam para a proteção imediata, entrando em atuação o sistema complemento (receptor do sistema complemento 1, CR1 ou CD35).

Os neutrófilos matam as bactérias ingeridas por meio de dois processos distintos:

A membrana do fagossomo entra em contato com um dos lisossomos do fagócito que contém enzimas hidrolíticas. Ocorre fusão das membranas do fagossomo e do lisossomo, e as vesículas combinadas são então designadas como fagolisossomo. Dentro do fagolisossomo, as enzimas lisossômicas degradam as macromoléculas do antígeno. Outras enzimas na membrana do fagolisossomo produzem óxido nítrico, peróxido de nitrogênio e outros derivados do oxigênio, todos os quais são extremamente destrutivos para as macromoléculas do micróbio. Além da destruição intracelular do antígeno, os fagócitos também liberam substâncias antimicrobianas no líquido extracelular, que podem destruir os patógenos sem fagocitose prévia. Algumas dessas substâncias também atuam como mediadores inflamatórios.

Explosão (burst) Respiratória:

Ocorre através da ativação de um complexo enzimático da superfície celular chamado NADPH oxidase (NOX). Na célula em repouso, os componentes deste complexo estão separados. Este complexo é ativado quando o neutrófilo é estimulado por TNF-α ou exposto a outros estímulos inflamatórios. O NOX ativado converte NADPH (a forma reduzida da NADP, nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato) a NADP+, liberando elétrons. Uma molécula de oxigênio aceita um elétron doado, gerando um ânion superóxido. Os dois ânions superóxido interagem espontaneamente (dismutação) para gerar uma molécula de H2O2 sob a influência da enzima superóxido dismutase. A mieloperoxidase, então, catalisa a reação entre o peróxido de hidrogênio e os íons cloreto produzindo hipocloreto. O ácido hipocloroso (HOCl) é o principal produto do metabolismo oxidativo dos neutrófilos. Enquanto houver um suprimento de H2O2, a mieloperoxidase gerará HOCl. O HOCl destrói bactérias ao desdobrar e agregar suas proteínas, oxidar seus lipídios e aumentar as atividades bactericidas das enzimas lisossomais.

Enzimas Líticas:

Com a ingestão bacteriana, os grânulos do neutrófilo (lisossomos) migram pelo citoplasma, se fundem aos fagossomos em maturação e liberam as enzimas conforme o pH cai. Nesta etapa, o vacúolo completo é chamado de fagolisossomo. O aumento da força iônica dentro dos fagossomos libera as enzimas lisossomais que podem digerir as paredes bacterianas e matar a maioria dos microrganismos (variações de suscetibilidade).

As enzimas lisossomais são: elastase e catepsina G, lisozima, as proteases, as hidrolases ácidas e a mieloperoxidase. Os lisossomos também apresentam altas concentrações de defensinas e catelicidinas antimicrobianas.

As enzimas neutrofílicas liberadas nos tecidos clivam o TNF-α preso à membrana dos macrófagos. O TNF-α atrai e ativa ainda mais neutrófilos.

O superóxido, o peróxido de hidrogênio, o oxigênio singlet, os hipoaletos e os peróxidos orgânicos são coletivamente conhecidos pelo termo espécies reativas de oxigênio (ROS). Essas moléculas ativam os inflamassomos e promovem a ativação de linfócitos B e T.

Alguns microrganismos, como Brucella abortus e Listeria monocytogenes, podem interferir na maturação do fagossomo de tal forma que não entram em contato com as enzimas lisossomais e, assim, podem crescer dentro das células fagocíticas.

Os neutrófilos apresentam limitada capacidade fagocítica. Alguns desses neutrófilos morrem por apoptose e liberam mais fatores quimiotáticos. Os fagócitos mononucleares eliminam os neutrófilos mortos ou danificados. Quando as células dendríticas ingerem neutrófilos apoptóticos infectados com bactérias, secretam TGF-β, IL-6 e IL-23. A IL-23 estimula a diferenciação de linfócitos Th17, que atraem ainda mais neutrófilos. A apoptose dos neutrófilos também ocorre na presença de estímulos inflamatórios, principalmente de ROS. Isso também pode envolver a formação de NETs de DNA exocitado. A ingestão de neutrófilos apoptóticos não infectados desencadeia a secreção de IL-10 e TGF-β, promovendo a produção de linfócitos T reguladores e suprimindo a inflamação.

Sistema Mononuclear Fagocítico

Os neutrófilos podem ser considerados uma primeira linha de defesa, logo convergindo para os microrganismos invasores e destruindo-os imediatamente, mas não são capazes de manter tal atividade. A segunda linha de defesa é o sistema mononuclear fagocítico. Os DAMPs liberados pela desgranulação ou morte dos neutrófilos promovem o recrutamento e a ativação dos macrófagos e das células dendríticas, estimulando as respostas imunes inatas e adaptativas.

Os monócitos, macrófagos móveis, macrófagos teciduais e algumas células endoteliais especializadas na medula óssea, no baço e nos linfonodos são as células que compreendem o sistema mononuclear fagocítico (SMF). O SMF era antigamente conhecido como sistema reticuloendotelial. Este é um sistema fagocítico generalizado presente nos tecidos, especialmente nas áreas teciduais onde grandes quantidades de partículas, toxinas e outras substâncias indesejáveis devem ser destruídas.

Pele e Tecido subcutâneo

Quando a infecção se inicia na pele ou no tecido subcutâneo, os macrófagos teciduais locais podem se dividir e formar novos macrófagos. Estas células podem realizar funções de ataque e destruição dos agentes infecciosos.

Linfonodos

Uma partícula invasora, antes de membranas capilares para o sangue passa pelos linfonodos. Estas patículas entram na linfa e drenam para os linfonodos situados ao longo do fluxo linfático. Nestes linfonodos há um grande número de macrófagos, que fagocitam estas partículas impedindo a disseminação pelo corpo.

Secreções Gástricas do Estômago

O trato gastrintestinal também pode ser considerado outra via para invasão bacteriana. A secreção ácida do estômago causa destruição dos microorganismos ingeridos com alimentos.

Baço e Medula Óssea

Os macrófagos do baço e medula óssea atuam como linha de defesa contra antígenos que entraram na circulação. Os macrófagos ficam retidos na malha reticular destes órgãos, realizando a fagocitose de partículas estranhas quando em contato com estas.

Células de Kupffer

Os antígenos atravessam a mucosa gastrintestinal para o sangue porta. Antes que o sangue alcance a circulação geral, passam pelos sinusoides do fígado que são revestidos por macrófagos teciduais (células de Kupffer). As células de Kupffer impedem a passagem do antígeno do sangue porta para a circulação sistêmica.

Alvéolos Pulmonares

Os macrófagos teciduais estão presentes como componentes das paredes alveolares. Os macrófagos fagocitam partículas retidas nos alvéolos. Quando a partícula for digerível, o produto desta digestão é liberado na linfa. Se a partícula não for digerível, uma cápsula é formada pelo macrófago ao redor desta partícula, para ser dissolvida lentamente.

Macrófagos:

Os monócitos do sangue respondem a PAMPs e DAMPs por meio da ligação a células endoteliais vasculares de uma maneira semelhante aos neutrófilos. Os macrófagos chegam ao sítio inflamatório algumas horas depois dos neutrófilos (enquanto os neutrófilos levam 3 a 4 horas, os macrófagos precisam de pelo menos 12 horas uma vez que os monócitos podem levar 8 horas ou mais para aumentar de volume e desenvolver lisossomos, adquirindo a capacidade completa dos macrófagos teciduais para a fagocitose). Os macrófagos são atraídos pelos neutrófilos (que produzem a proteína quimiotática de monócitos 1 (CCL2) sob a influência da IL-6), componentes do sistema complemento (C5a), por produtos bacterianos e DAMPs das células e tecidos lesionados.

Os macrófagos sintetizam citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, peptídeos antimicrobianos, proteínas e enzimas. As proteases (como colagenases e elastases) causam destruição do tecido conjuntivo adjacente ou o ativador de plasminogênio, que gera plasmina. Estes mecanismos permitem favorecer a entrada dos macrófagos pelos tecidos.

A função desempenhada pelos macrófagos na resposta imunológica depende muito da sua localização e estímulos. Apesar da velocidade de resposta mais lenta, os macrófagos apresentam maior habilidade antimicrobiana, secretam citocinas (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18 e TNF-α) e quimiocinas (IL-8 ou CXCL8) que promovem respostas imunes inatas e adaptativas, atuam como células sentinelas, controlam a inflamação e iniciam o reparo tissular (remoção de células mortas e auxílio no processo de cicatrização.

Com base no estado de ativação e função, os macrófagos são divididos em dois grupos:

M1: atuam na defesa contra invasores microbianos e produzem citocinas pró-inflamatórias. Estas geram grandes quantidades de espécies reativas de nitrogênio (RNS) e sua função é estimulada pela exposição a fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), interferons de tipo I e IFN-γ, além dos patógenos microbianos e seus produtos. A produção contínua de RNS permite que os macrófagos M1 matem bactérias, fungos, protozoários e alguns helmintos, mas às custas de certo dano tecidual.
M2: suprimem a inflamação produzindo citocinas que suprimem as respostas imunes e promovem o reparo tecidual. Estas células são geradas pela exposição ao fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF) e IL-4. Utilizam a enzima arginase para converter arginina em ornitina.

Os macrófagos causam a destruição de bactérias utilizando mecanismos oxidativos e não oxidativos. Possuem poucos grânulos citoplasmáticos e a fagocitose é pela formação de oxidantes por meio da explosão respiratória ou indução da síntese de óxido nítrico (produção de espécies reativas de nitrogênio ou RNS). Em alguns mamíferos, os PAMPs microbianos estimulam os macrófagos a sintetizar a óxido nítrico sintase de tipo 2 (NOS2). Esta converte l-arginina e oxigênio em citrulina e óxido nítrico (NO). O óxido nítrico pode reagir com o ânion superóxido para produzir espécies reativas de nitrogênio (RNS) como o peroxinitrito e o radical dióxido de nitrogênio.

A atividade dos macrófagos pode ser aumentada por diversas vias de ativação. Além disso, os macrófagos expressam receptores diferentes nas superfícies. Todos são glicoproteínas. Alguns são PRRs, como os receptores do tipo toll (TLRs) e o receptor do ligante de manose (CD206). O CD206 pode se ligar às cadeias de carboidrato que terminam em manose, fucose ou glicose nas bactérias e permite que os macrófagos ingiram bactérias não opsonizadas. O CD64 é um receptor de anticorpos de alta afinidade expresso por macrófagos e se liga à região Fc das moléculas de anticorpo e, assim, é denominado receptor Fc (FcγRI). Este é um potente ativador de macrófagos.

Os macrófagos apresentam maior capacidade fagocítica (maior quantidade e partículas maiores, incluindo neutrófilos e tecido necrótico). Os macrófagos apresentam um importante papel na imunidade adquirida e desenvolvimento de anticorpos exercendo o papel de células apresentadoras de antígeno.

Eosinófilos e Basófilos:

Quando comparado com os neutrófilos, os eosinófilos apresentam fraca capacidade fagocítica, não resultando em proteção significativa contra os tipos usuais de infecção. São produzidos em infecções parasitárias (migrando para os tecido acometidos pelos parasitas) e reações alérgicas. Mastócitos e basófilos desempenham um importante papel nas reações alérgicas. O tipo de anticorpo que causa as reações alérgicas (IgE) tem a capacidade de se prender aos mastócitos e basófilos. Quando o antígeno específico reage com o anticorpo, a fixação resultante do antígeno e anticorpo rompe a membrana de mastócitos ou basófilos, liberando uma grande quantidade de histamina, bradicinina, serotonina, heparina, substância de reação lenta da anafilaxia (uma mistura de três leucotrienos) e diversas enzimas lisossômicas. Estas substâncias causam reações vasculares e teciduais locais responsáveis por várias das manifestações alérgicas.

Inflamação

A inflamação pode ser definida como a resposta dos tecidos à lesão. A inflamação é um processo que concentra as células de defesa e as moléculas antimicrobianas nos sítios de invasão microbiana e lesão tissular. A lesão tecidual pode ser causada por bactérias, trauma, agentes químicos, calor ou qualquer outro fenômeno. Quando a lesão ocorre, o tecido danificado libera diversas substâncias, ocasionando alterações secundárias nos tecidos adjacentes. A inflamação pode ter efeitos locais ou sistêmicos. Lesões locais podem não evidenciar sinais sistêmicos. Entretanto, se o agente invasor conseguir se disseminar pelo corpo, os efeitos sistêmicos podem ser notados clinicamente.

As sensações subjetivas de doença (por exemplo, mal-estar, fraqueza, fadiga, perda de apetite e dores musculares e articulares, além de febre) são sinais de uma resposta imune inata sistêmica. A IL-1, a IL-6 e o TNF-α aumentam a temperatura corpórea. Essas citocinas induzem cicloxigenase 2 (COX-2) no hipotálamo, o que leva à produção de prostaglandina E2 (que age nos neurônios termossensíveis e altera o ponto de regulação termostática do corpo). As febres são protetoras, já que aumentam as respostas imunes inatas e adaptativas.

A alta temperatura corpórea aumenta as respostas imunes inatas e adaptativas. Alguns efeitos da febre podem ser mencionados:

Estimula muitas funções neutrofílicas;
Promove a liberação de neutrófilos da medula óssea e a migração transendotelial e quimiotaxia dessas células, o que leva a seu acúmulo nos tecidos.
Estimula a explosão (burst) respiratória e acelera a apoptose de neutrófilos dependente de caspase.
Aumenta as atividades citotóxicas de células NK.
Provoca a maturação das células dendríticas e estimula diversas funções macrofágicas, como fagocitose, liberação de óxido nítrico (NO) e citocinas e a expressão de TLR2, TLR4 e moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC).
Estimulam a passagem de linfócitos T pelas vênulas de endotélio alto.
Promovem a formação de sinapses imunológicas e inibem a apoptose de linfócitos T.

A inflamação é caracterizada por:

Vasodilatação dos vasos sanguíneos locais, com consequente aumento do fluxo sanguíneo local;
Aumento da permeabilidade dos capilares, permitindo a saída de grande quantidade de líquido para os espaços intersticiais;
Coagulação do líquido nos espaços intersticiais, devido ao aumento da quantidade de fibrinogênio e outras proteínas que extravasaram dos capilares;
Migração de granulócitos e monócitos para os tecidos;
Dilatação das células teciduais.

A intensidade do processo inflamatório é proporcional ao grau de lesão tecidual.

Muitos mediadores químicos causam vasodilatação na área lesada. Os mediadores também fazem com que os capilares e as vênulas locais se tornem permeáveis às proteínas ao induzir a contração das células endoteliais e aumento dos espaços entre elas. Estas alterações vasculares causam aumento do fluxo sanguíneo para a área invadida (responsável pelo rubor e calor) e aumenta o aporte de proteínas e leucócitos. Além disso, o aumento da permeabilidade às proteínas assegura assegura acesso ao líquido intersticial. Este mecanismo também causa filtração do plasma para o líquido intersticial, com consequente edema. Este edema é responsável pelo aumento de volume observado na área inflamada.

Um efeito importante da inflamação é o isolamento da área lesada dos tecidos ao redor (empaderamento da inflamação). Os coágulos de fibrinogênio formados retardam a disseminação de bactérias e produtos tóxicos.

Sinais da Inflamação:

Em sua forma clássica, a inflamação aguda causa cinco sintomas principais (ou sinais cardeais):

calor;
rubor;
tumor (aumento de volume ou edema);
dor;
perda da função: depende da intensidade e localização do processo inflamatório.

Estes sinais são produzidos pela lesão e pela resposta tecidual. As respostas inflamatórias crônicas podem não apresentar esses sinais clássicos. Alguns dos diversos produtos teciduais que causam estas reações incluem Histamina, bradicinina, serotonina, prostaglandinas, produtos da reação do sistema do complemento, produtos da reação do sistema da coagulação sanguínea e linfocinas (liberadas pelas células T sensibilizadas). Estas substâncias ativam os macrófagos que fagocitam o tecido lesionado e podem também lesionar células teciduais íntegras.

Pus:

Decorrente da elevada atividade fagocítica, os neutrófilos e macrófagos morrem. Esse líquido amarelo-esbranquiçado é composto pelo acúmulo de neutrófilos e macrófagos mortos e debris teciduais ou tecido necrótico. O pus é produzido em quantidades bastante elevadas na presença de bactérias que produzem leucotoxinas — as toxinas que matam leucócitos. Essas bactérias são chamadas de piogênicas.

Com a supressão do processo infeccioso, o conteúdo do pus sofre autólise (que pode levar dias), e os produtos finais são absorvidos pelos tecidos circundantes e pela linfa, até o momento em que a maior parte dos resíduos da lesão tecidual tenha sido eliminada.

O acúmulo de pus em uma cápsula de tecido conjuntivo é conhecido como abscesso.

Morte Celular e Reparo Tecidual:

A morte celular é uma característica de muitas respostas imunes inatas e adaptativas. Após a destruição dos organismos invasores, os tecidos afetados devem passar por um processo de reparo. O reparo tecidual é o estágio final do processo inflamatório. Neste estágio, fibroblastos dividem-se rapidamente e secretam colágeno e ocorre a angiogênese (formação de vasos sanguíneos). Estes eventos são produzidos por mediadores químicos. à medida que finaliza o processo de cicatrização, ocorre a remodelagem tecidual. O resultado final desse processo de cicatrização depende da eficácia da resposta inflamatória. O reparo final pode deixar cicatriz ou sequela, dependendo da extensão do processo inflamatório.

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Os padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) dos micróbios que interagem com os receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) estimulam a produção de interleucina 1β (IL-1β), IL-6 e fator de necrose tumoral α (TNF-α). Essas três citocinas enviam sinais através da estimulação sensorial do nervo vago que causa febre, náusea e outras respostas de doença no cérebro como anorexia, sonolência e depressão. Além disso, essas citocinas atuam nas regiões do hipotálamo associadas ao sono em um esforço para conservar energia e redirecionar a energia para os mecanismos de defesa. Por isso, comumente a letargia é associada à febre.

No fígado ocorre aumento da síntese de proteínas de fase aguda (APPs, do inglês acute-phase proteins). Essas proteínas são também sintetizadas nos linfonodos, nas tonsilas, no baço e nos leucócitos do sangue. As proteínas de fase aguda atuam na indução de PRRs solúveis, componentes do sistema complemento, moléculas da coagulação, inibidores de proteases e proteínas ligantes de ferro. A proteína C reativa (CRP) é a principal proteína de fase aguda em primatas, coelhos, hamsters e cães e é importante em suínos. A proteína C reativa pode ativar o componente C1q do sistema complemento e tem ação anti-inflamatória por inibir a produção de superóxido pelos neutrófilos e a desgranulação dessas células e bloquear a agregação de plaquetas.

No fígado também ocorre o sequestro de ferro. A disponibilidade de ferro é um fator que determina o sucesso ou fracasso da invasão bacteriana. Assim como o ferro é importante para diversas atividades do corpo (transporte de oxigênio, produção de energia), a maioria das bactérias patogênicas (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Bacillus anthracis, Pasteurella multocida e Mycobacterium tuberculosis) utiliza o ferro para crescimento e multiplicação. Duas proteínas de fase aguda (a hepcidina e a haptoglobina) aumentam durante a inflamação e causam a disponibilidade de ferro para produção de hemácias. Por isso alguns animais com infecção crônica desenvolvem anemia. Essa anemia costuma ser normocítica, normocrômica, não regenerativa e branda.

A IL-1, a IL-6 e o TNF-α também atuam sobre a musculatura esquelética para aumentar o catabolismo proteico (proteólise) e a liberação de aminoácidos. Este mecanismo está relacionado com a mialgia e a perda de massa muscular. Entretanto a liberação dos aminoácidos é importante para síntese de anticorpos e citocinas.

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A identificação de animais com infecções ou inflamações graves é possível por meio da medida dos níveis de proteínas de fase aguda no sangue. Diferentes APPs aumentam em diferentes estados inflamatórios e diferentes APPS podem predominar em diferentes estágios de uma doença.

Gatos com peritonite infecciosa felina (PIF), diabetes mellitus ou outras doenças infecciosas ou neoplásicas podem apresentar elevação dos níveis de amiloide sérico A (SAA) . Em cães ocorre elevação da A proteína C reativa (CRP) em casos de doenças infecciosas, como a sepse associada à piometra, a babesiose, a leishmaniose, a parvovirose e a colibacilose. As proteínas de fase aguda aumentam na doença intestinal inflamatória.

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Muitas substâncias estão implicadas no controle da resposta dos macrófagos e neutrófilos à inflamação. Estes fatores são formados pelos pela ativação de macrófagos e células T nos tecidos inflamados, e em menor quantidade por outras células teciduais inflamadas. Os fatores mais importantes são citados: Fator de necrose tumoral , Interleucina 1 (IL-1), Fator estimulante de colônias de granulócitos-monócitos (GM-CSF), Fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), Fator estimulante de colônias de monócitos (M-CSF).

Na medula óssea desencadeiam o aumento da produção de leucócitos. As células-tronco hematopoiéticas (HSCs) respondem às infecções sistêmicas. Os principais instrumentos do aumento da produção de granulócitos e monócitos pela medula óssea são os três fatores estimulantes de colônia. A combinação do fator de necrose tumoral, interleucina 1 e os fatores estimulantes de colônia gera um potente mecanismo de feedback que começa com a inflamação do tecido e prossegue para a formação de leucócitos de defesa que ajudam a remover a causa, bem como a inflamação.

Feedback da produção de granulócitos e monócitos-macrófagos pela medula óssea.FONTE: HALL, J. Tratado de Fisiologia Médica. 13.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2021.

A medula óssea aumenta a produção de granulócitos e de monócitos por estimulação das células progenitoras granulocíticas e monocíticas da medula. Pode levar de 3 a 4 dias para que estas células sofram maturação e sejam liberadas pela medula óssea. Se o estímulo inflamatório persistir, esta produção pode seguir aumentado.

A neutrofilia é a elevação do número de neutrófilos no sangue. Este aumento ocorre após o início da inflamação aguda e grave. Em poucas horas o número de neutrófilos pode aumentar em 4 a 5 vezes do normal. Os produtos da inflamação chegam na medula óssea através do sangue, mobilizando neutrófilos armazenados.

Imunidade Inata Humoral: Mediadores Inflamatórios

As células do sistema imunológico produzem proteínas que controlam as respostas imunológicas. Quando os fagócitos entram na área lesada ou invadida e encontram os antígenos, iniciam a fagocitose, e ao mesmo tempo ativam mecanismos de retroalimentação positiva que causam a liberação de mediadores inflamatórios, incluindo quimiocinas, que atraem mais fagócitos. Os macrófagos secretam grandes quantidades de citocinas e quimiocinas que atuam na regulação da resposta imune.

O tecido danificado libera padrões moleculares associados à lesão (DAMPs) que desencadeiam a secreção de citocinas, quimiocinas e enzimas pelas células sentinelas. Os antígenos liberam padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) que desencadeiam outras respostas de células sentinelas. A dor causada pela lesão tissular faz com que os nervos sensoriais liberem peptídeos bioativos. Estes mediadores, além de atrair mais leucócitos atuam sobre os vasos sanguíneos, aumentando o fluxo sanguíneo local e a permeabilidade.

As citocinas e produtos dos tecidos inflamados causam aumento da expressão de moléculas de aderência, tais como selectinas e molécula de aderência intracelular 1 (ICAM-1) na superfície de células endoteliais.

Algumas características em relação às propriedades, produção e efeito das citocinas podem ser citadas. Podem afetar muitas células diferentes (pleiotrópicas), atuando em estruturas e receptores altamente diversos e agindo de forma local e/ou sistemática. As células imunes podem produzir várias citocinas e muitas citocinas possuem efeitos semelhantes, exibindo sobreposição de funções biológicas. As citocinas são proteínas de vida curta e os sinais produzidos, apesar de cuidadosamente regulados são breves; as mensagens recebidas pela célula podem variar com o tempo conforme as citocinas do meio ambiente forem sendo alteradas. São tóxicas em altas doses.

A resposta inflamatória é regulada por um grande número de mediadores químicos.

Histamina

Histamina:

A histamina é uma das aminas vasoativas mais importantes. Liberada pelos mastócitos, interage com receptores presentes em diversas células (neurônios, músculo liso, células endoteliais, neutrófilos, eosinófilos, monócitos, células dendríticas e linfócitos T e B) estimulando a produção de óxido nítrico pelas células endoteliais. Atua como vasodilatador e estimula o extravasamento de fluido para os tecidos, causando o edema.

Peptídeos vasoativos:

As cininas são peptídeos vasoativos, sendo que a bradicinina é a mais importante. As cininas aumentam a permeabilidade vascular, estimulam neutrófilos e receptores de dor e exercem atividades antimicrobianas. A calicreína é uma protease presente nos grânulos dos mastócitos que atuam sobre proteínas chamadas cininogênios para formar as cininas.

O peptídeo vasoativo C5a é formado pela atuação de proteases dos mastócitos sobre o componente C5 do sistema complemento. A molécula C5a causa a liberação de histamina dos mastócitos e atua como quimioatraente de neutrófilos e monócitos. Os neuropeptídeos (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), substância P e neurocinina) são produzidos por nervos sensoriais e causam dor, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.

Lipídios Vasoativos (eicosanoides):

Quando ocorre a lesão tecidual ou estimulação das células sentinelas, os inflamassomos ativam fosfolipaes que atuam sobre os fosfolipídios da parede celular para produção de ácido araquidônico. O ácido araquidônico é convertido em prostaglandinas pela enzima cicloxigenase, em leucotrienos pela enzima 5-lipoxigenase e em lipoxinas pela enzima 15-lipoxigenase.

Os leucotrienos mais importantes são B4 (LTB4) C4 (LTC4), D4 (LTD4) e E4 (LTE4). O LTB4 ativa neutrófilos e estimula a quimiotaxia e motilidade aleatória de eosinófilos. A citocina interleucina 13 regula positivamente a produção de LTD4 e de seu receptor, enquanto o LTD4 regula positivamente a síntese de IL-13. Essa alça de feedback é importantíssima no estabelecimento da inflamação grave.

Há quatro grupos de prostaglandinas pró-inflamatórias: PGE2, PGF2, tromboxanos (TxA2, PGA2) e prostaciclinas (PGI2). As prostaglandinas possam ser geradas pela maioria das células nucleadas, as prostaciclinas são produzidas por células endoteliais vasculares e os tromboxanos são sintetizados por plaquetas. As atividades biológicas das prostaglandinas são muito variáveis. O aumento da concentração de PGE2 nos tecidos inibe a atividade da 5-lipoxigenase, suprimindo a inflamação. As lipoxinas inibem a migração neutrofílica, também atuando como substância anti-inflamatória.

Neutrófilos, mastócitos, plaquetas e eosinófilos ativados também produzem um fosfolipídio denominado fator ativador de plaquetas (PAF). Esta substância aumenta a adesão e migração de neutrófilos, agrega plaquetas e as estimula a sintetizar tromboxanos.

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Citocinas

Quando expostos a agentes infecciosos, as células do sistema imune podem sintetizar e secretar centenas de proteínas diferentes que controlam as respostas imunes (tanto inatas quanto adaptativas). Citocina é o termo geral aplicado a todos os mensageiros químicos (principalmente proteínas) que regulam as células de qualquer resposta imune. As citocinas que agem como fatores quimiotáticos são denominadas quimiocinas.

As citocinas são classificadas com base na estrutura e função. De acordo com a estrutura, são divididas em quatro grupos. Várias citocinas, tais como IL-14, IL-16 e IL-32, são estruturalmente únicas e não pertencem a nenhuma dessas famílias principais.

Grupo I: formadas por agrupamento de quatro α hélices; também chamadas de hematopoietinas. Esse grupo pode ser subdividido em três famílias: a família interferon, a família da IL-2 e a família da IL-10. A função é facilitar a comunicação entre linfócitos e células epiteliais. Este grupo está envolvido com a regulação imune e a regulação de células-tronco, além de participar das respostas mediadas por células ou respostas imunes do tipo 1. As citocinas mais importantes do tipo I são a IL-1 e IFN-γ.
Grupo II: formadas por cadeias β-pregueadas, esse grupo inclui a família do TNF e a família da IL-1; estas citocinas necessitam de processamento proteolítico por enzimas como as caspases para atingir o potencial biológico. Este grupo está relacionado com crescimento e regulação das células, na morte celular e na inflamação, além de participar das respostas mediadas por anticorpos ou do tipo 2.
Grupo III: formadas por pequenas proteínas com hélices α e β pregueadas; inclui diversas quimiocinas e moléculas relacionadas. Estas citocinas estão envolvidas na inflamação.
Grupo IV: formadas por heterodímeros esse grupo inclui a família da IL-12 e a família da IL-17. A atividade destas citocinas depende de seus subcomponentes.

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Citocinas e dor

As citocinas são secretadas por mais de um tipo de célula do sistema imune e também por outras células, como células endoteliais e fibroblastos. As células apresentadoras de antígeno são as principais fontes de citocinas. Podem atuar no local onde foram secretadas e afetar diversos tipos celulares. Podem também circular no sangue para atuar em órgãos e tecidos distantes, envolvidos nos processos imunes. Diferentes citocinas podem exercer ações muito semelhantes.

Atuam em tipos celulares distintos, induzindo respostas diferentes (pleiotropia), assim como podem atuar em um único alvo (redundância). Algumas citocinas funcionam melhor quando pareadas com outras citocinas (sinergia). Algumas citocinas apresentam efeitos opostos e antagonizando o efeito de outras (antagonismo).

As Interleucinas, o fator de necrose tumoral, os Interferons e as quimiocinas são algumas citocinas.

As citocinas atuam em receptores das superfícies das células. A ligação do receptor celular com a citocina provoca a sinalização para alterações intracelulares, e este evento é chamado de transdução de sinal. A sinalização das citocinas é regulada de três maneiras: através de mudanças na expressão de seu receptor, pela presença de proteínas ligantes específicas e por citocinas que possuem efeitos opostos. Quando as citocinas se ligam aos receptores das células-alvo, elas podem estimular ou inibir a célula-alvo a divisão, diferenciação ou síntese de novas proteínas.

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Fator de necrose tumoral (TNF-α):

São citocinas produzidas por células sentinelas (macrófagos e células T) em resposta à estimulação de TLRs. O TNF-α pode também ser sintetizado por células endoteliais, linfócitos T, linfócitos B e fibroblastos. O TNF-α solúvel desencadeia a liberação de quimiocinas e citocinas das células próximas e promove a adesão, a migração, a atração e a ativação dos leucócitos.

Existem dois receptores de TNF-α: TNFR1 (encontrado em muitas células diferentes) e TNFR2 (restrito às células do sistema imune e responde apenas à molécula ligada à membrana). Em combinação com a IL-1, o TNF-α desencadeia alterações nos pequenos vasos sanguíneos com evidência dos sinais da inflamação (calor, aumento de volume, dor e vermelhidão). Pode matar algumas células tumorais, além de células infectadas por vírus; em altas doses pode causar choque séptico.

Membros importantes da superfamília TNF incluem: CD178 (também chamado CD95L ou Fas ligante) e CD154 (CD40 ligante).

Interleucinas:

Família de citocinas pró-inflamatórias produzidas por macrófagos, células T, células dendríticas, células B, células NK, endotélio vascular, fibroblastos e queratinócitos. Exercem influência sobre a função da maioria das células do sistema imune. As interleucinas sinalizam entre linfócitos e outros leucócitos. Elas são um grupo heterogêneo de proteínas numeradas sequencialmente, na ordem de sua descoberta.

Interleucina 1 (IL-1) é secretada por macrófagos (e por outras células), exerce função de ativar as células T auxiliares, exerce muitos efeitos inflamatórios e medeia muitas das respostas sistêmicas de fase aguda, incluindo febre. Destas, as mais importantes são IL-1α e IL-1β.
Interleucina 2 (IL-2) é secretada pelas células T auxiliares ativadas. Atua de maneira autócrina causando a proliferação das células T auxiliares, células T citotóxicas e células NK, bem como a ativação dos macrófagos.
Interleucina 6 (IL-6) é secretada por macrófagos (e por outras células), que exerce múltiplos efeitos sobre as células do sistema imune, inflamação, febre e resposta de fase aguda.

No sangue, a IL-1β em associação ao TNF-α, atua no cérebro, provocando febre, letargia e mal-estar. Mobiliza aminoácidos das células musculares, causando dor e fadiga. Além disso, induz a produção de proteínas nos hepatócitos (proteínas de fase aguda) que auxiliam na imunidade.

Interferons:

Os interferons são uma família de citocinas produzidas em resposta a uma infecção viral ou estímulo imunológico. O nome deriva do fato de que eles interferem no RNA viral e na síntese proteica e, assim, apresentam atividade antiviral. Existem três tipos principais de interferon: Interferons do tipo I, tipo II e tipo III.

Interferonas tipo I: incluem várias proteínas que inibem de modo inespecífico a replicação dos vírus dentro das células hospedeiras. Apresentam um papel imunorregulatório secundário. Os mais importantes são o interferon-α (IFN-α) e IFN-β.
Interferonas tipo II: existe um único interferon do tipo II, chamado IFN-γ. Esse interferon potencializa algumas das ações das interferonas tipo I, intensifica a capacidade de destruição das células NK e dos macrófagos e atua como quimiocina no processo inflamatório.
Interferonas tipo III: três interferons do tipo III (IFN − λ) foram identificados.

Quimiocinas:

Representadas por qualquer citocina capaz de funcionar como quimioatraente, atraindo outras células para os sítios de inflamação ou invasão microbiana. São produzidas por células sentinelas, inclusive macrófagos e mastócitos, e em tecidos infectados ou lesionados. As quimiocinas são classificadas de acordo com a sequência de aminoácidos (Família α, β, γ e γ) e de acordo com a função. Uma das quimiocinas mais importantes é a CXCL8 (também chamada interleucina 8).

Proteína de alta mobilidade box 1 (HMGB1):

A proteína de alta mobilidade box 1 (HMGB1) é uma potente citocina induzida por doença. A IL-1, a IL-6 e o TNF-α induzem a liberação lenta de HMGB1 por macrófagos. A HMGB1 foi implicada na aversão alimentar e na perda de peso por suas ações sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário. Além disso, medeia a letalidade por endotoxina, a artrite e a ativação dos macrófagos. A inflamação induzida por células necróticas é, em parte, provocada pelo escape de HMGB1 de núcleos rompidos e mitocôndrias danificadas.

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Adiponectina:

Glicoproteína secretada exclusivamente por adipócitos. Possui atividades anti-inflamatórias, uma vez que inibe o desenvolvimento de macrófagos e a produção de TNF-α. A adiponectina regula o metabolismo de glicose e de lipídios.

Sistema Complemento:

O sistema Complemento é um mecanismo importante de defesa inata, detectando e eliminando os invasores rapidamente. É formado por um conjunto de proteínas plasmáticas que causam destruição extracelular dos antígenos sem fagocitose prévia. As proteínas que são ativadas em sequência para a formação de moléculas efetoras. As proteínas do sistema complemento realizam ligação covalente (irreversível) com a superfície dos antígenos, levando à destruição destes.

As funções do sistema complemento, além da eliminação dos patógenos, é a sinalização da presença dos invasores, regula a inflamação, remove células danificadas e modula as respostas imunes adaptativas. O sistema complemento participa da remoção de complexos antígeno-anticorpo, da formação de vasos sanguíneos, da mobilização de células-tronco, da regeneração de tecidos e do metabolismo de lipídios.

O Sistema Complemento é composto por precursores enzimáticos que são ativados de modo sucessivo, formando uma rede interativa de proteínas de reconhecimento de padrão, proteases, proteínas séricas, receptores e reguladores. Algumas proteínas do complemento circulam inativas no sangue. As funções do sistema complemento incluem:

Alteração de membranas microbianas: lise bacteriana e opsonização (as substâncias estranhas são cobertas por anticorpos e tornam-se vulneráveis à fagocitose por neutrófilos e macrófagos).
Desencadear a inflamação: com desgranulação de mastócitos e quimiotaxia de neutrófilos.
Outras atividades como: regulação da resposta imune, angiogênese, remição de células apoptóticas, coagulação do sangue.

O sistema Complemento desempenha funções importantes na resposta imune e na inflamação. Além de causar destruição direta dos antígenos, ativa moléculas ao longo da cascata que causam vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e quimiotaxia.

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Vias de ativação:

As proteínas do sistema complemento são encontradas livres no soro ou são receptores de superfície celular. São numeradas com o prefixo C (por exemplo, C1, C2, C3) ou designadas como “fatores” por letras do alfabeto (FB, FD, FP e assim por diante). Os componentes do sistema complemento são sintetizados em diversos locais e formam 5% a 10% das proteínas no soro sanguíneo. Os componentes C3, C6, C8 e FB são sintetizados no fígado; C2, C3, C4, C5, FB, FD, FP e FI são produzidos por macrófagos; C1q é produzido por mastócitos; C6 e C7 podem ser armazenadas em grânulos dos neutrófilos.

A ativação do sistema complemento, se dá por três diferentes vias, chamadas via alternativa, via das lectinas e via clássica.

A via alternativa e a via das lectinas são ativadas pela presença de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) (carboidratos microbianos), sendo consideradas as vias típicas de reconhecimento de padrão que desencadeiam respostas imunes inatas.

A via clássica é ativada por anticorpos da classe IgG ou IgM ligado ao antígeno, e, portanto, é associada às respostas imunes adaptativas.

Via Alternativa:

A via alternativa é responsável por 80% a 90% de toda a ativação do sistema complemento. Essa via é desencadeada pela interação entre as paredes celulares microbianas e as proteínas do sistema complemento no sangue. Porém nem todos os antígenos possuem uma superfície propícia para iniciar a via alternativa. A via alternativa para ativação do complemento não depende de anticorpos e desvia do C1. A proteína mais importante do sistema complemento é C3, sendo o componente do sistema complemento mais abundante no soro e sintetizado por hepatócitos e macrófagos.

C3 se degrada em dois fragmentos (C3a e C3b) e expõe a cadeia lateral tioéster reativa de C3b. O tioéster gera um grupo carbonil que liga, de maneira covalente, C3b aos carboidratos e proteínas das superfícies celulares próximas. A degradação de C3 também expõe os sítios de ligação de uma proteína chamada fator H (FH). A ligação de FH a esses sítios permite que uma protease chamada fator I (FI) clive C3b, gerando dois fragmentos, iC3b e C3c. A função de iC3b é se ligar a receptores de leucócitos circulantes e estimular a fagocitose e ativação das células inflamatórias. C3dg marca o antígeno para os receptores de superfície dos linfócitos B estimulando a produção de anticorpos.

A ligação de C3b às bactérias, impede a interação com FH e inativa FI. O C3b continua ligado à superfície microbiana expondo o sítio de ligação do fator B (FB), formando o complexo C3bB. A protease fator D (FD) cliva FB e libera um fragmento solúvel chamado Ba e deixa C3bBb unido às bactérias. Esse complexo C3bBb é uma protease (C3 convertase alternativa) cujo substrato preferido é C3.

A C3bBb (C3 convertase alternativa) cliva o C3 ligado para gerar mais C3b. C3bBb, porém, é muito instável, com meia-vida de apenas 5 minutos. A ligação de uma proteína chamada fator P (FP ou properdina) forma um complexo C3bBbP estável com meia-vida de 30 minutos. Como C3b gera mais C3bBbP, o efeito total é o estabelecimento de uma alça de feedback positivo, onde quantidades cada vez maiores de C3b são produzidas e ligadas de maneira irreversível à superfície dos invasores.

O FD só pode agir sobre FB depois de sua ligação a C3b. Essa restrição é chamada de modulação por substrato e regula diversas reações nas vias do sistema complemento de maneira a assegurar que as atividades de enzimas sejam confinadas às moléculas certas.

Via das Lectinas:

A via das lectinas é encontrada em muitos invertebrados. Esta via é desencadeada pela interação entre moléculas solúveis de reconhecimento de padrão (lectinas) e carboidratos microbianos. Esta ligação ativa proteases que ativam o sistema complemento. Entre as lectinas ativadoras do sistema complemento, estão: lectina ligante de manose (MBL) e as proteínas ficolinas.

A MBL não tem capacidade de se ligar às glicoproteínas de mamíferos. Ocorre ligação da MBL à manose ou à N-acetilglicosamina das paredes de bactérias, fungos e protozoários (apresentando características estruturais semelhantes à C1 da via clássica). Após a ligação, ocorre ativação de uma protease sérica chamada serina-protease associada à MBL (MASP-2). A MASP-2 ativada cliva o componente C4 do sistema complemento, formando C4a e C4b. A exposição de um grupo tioéster em C4b gera um grupo carbonil reativo que liga C4b à superfície microbiana. O C2 se liga a C4b, formando C4b2, que também é clivado pela MASP-2 para formar C4b2b. O C4b2b atua sobre C3 para gerar C3a e C3b e expõe o grupo tioéster de C3b (cada complexo C4b2b pode gerar até 200 moléculas de C3b). O C3b se liga às superfícies microbianas, e estes podem se ligar a C5 e clivá-lo, para formar C5a e C5b.

A partir daqui, a via do complemento segue através dos complexos terminais do sistema complemento.

Via Clássica:

A via clássica é ativada na presença de imunocomplexos. O C1 também pode ser ativado de maneira direta por alguns vírus ou bactérias (como Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae). Os imunocomplexos podem levar de 7 a 10 dias a partir do início da infecção para serem produzidos. Esta via pode ser iniciada pela interação de uma molécula de IgM ou duas moléculas de IgG ligadas à superfície do antígeno. Esta interação expõe os sítios ativos das regiões Fc dos anticorpos. A estrutura polimérica da IgM tem diversos sítios próximos de ativação do sistema complemento. Por outro lado, as duas IgG devem estar bem perto uma da outra para terem o mesmo efeito. Assim, a IgG é muito menos eficiente do que a IgM na ativação da via clássica.

O primeiro componente da via clássica é um complexo proteico chamado C1. C1 é composto por três subunidades (C1q, C1r, C1s) unidas por cálcio. Duas moléculas de C1r e C1s formam um complexo localizado entre as tiras de C1q. Os sítios nas moléculas do anticorpo que está ligado a um microrganismo invasor se ligam às tiras do componente C1q. Essa interação desencadeia uma alteração conformacional em C1q que permite a interação de C1r com C1s e a conversão de C1s em uma protease ativa.

O C1s ativo cliva C4 em C4a e C4b. C2 se liga ao C4b e forma o complexo C4b2. O C1s ativado divide o C2 ligado, gerando um pequeno fragmento peptídico, C2a, e o complexo C4b2b (C1s não pode agir sobre o C2 solúvel; o C2 deve se ligar a C4b antes de poder ser dividido).

O complexo C4b2b é uma protease chamada de C3 convertase clássica que atua em C3 e forma C3b. O C3b se liga e ativa C5. A partir daqui, a via do complemento segue através dos complexos terminais do sistema complemento.

C1q também pode se ligar a células apoptóticas e necróticas, proteínas da matriz extracelular, pentraxinas, como a proteína C reativa, proteínas amiloides e de príon e DNA. Porém, todas essas substâncias (à exceção dos imunocomplexos) também podem se ligar aos inibidores C1-BP e FH para que a ativação do sistema complemento não seja completa. O bloqueio desses processos inibidores leva à ativação descontrolada do sistema complemento e, consequentemente, à inflamação indesejada.

Via de Amplificação:

Independente da origem, a C3 ligadas à superfície induzem as próximas etapas da ativação do sistema complemento, sendo esta conhecida como a Via de Amplificação. A ligação de C5 a C3b leva à modulação por substrato, e C5 é clivado por C3bBb. As convertases degradam C5 em um pequeno fragmento chamado C5a, deixando um fragmento grande, C5b, ligado a C3b. Essa clivagem também expõe um sítio em C5b que pode se ligar a duas novas proteínas, C6 e C7, e formar um complexo multimolecular chamado C5b67.

O complexo C5b67 pode, então, se inserir na parede celular microbiana. Ao se inserir na superfície de um microrganismo, o complexo primeiro se liga à molécula de C8, formando C5b678. Em seguida, 12 a 18 moléculas de C9 se polimerizam com o complexo C5b678 e formam uma estrutura tubular chamada complexo terminal do sistema complemento (TCC) (também denominado complexo de ataque à membrana [MAC] ou C5b6789). O TCC se insere nas membranas celulares microbianas e faz um buraco no invasor. A formação de um número suficiente de TCCs em um microrganismo pode matá-lo por lise osmótica. Esses TCCs podem ser vistos à microscopia eletrônica como estruturas anelares na superfície microbiana, com uma área central eletrodensa cercada por um anel mais claro de poli C9.

O C5a tem efeitos inflamatórios importantes podendo causar a desgranulação de mastócitos e estimular a liberação de histamina e serotonina pelas plaquetas. Além disso, ele desencadeia a inflamação por meio de seu receptor de superfície celular. É considerado um potente fator de atração de neutrófilos e macrófagos, causando aumento da permeabilidade vascular, provocando a liberação de enzimas lisossomais por neutrófilos e a secreção de tromboxanos pelos macrófagos, além de regular algumas respostas de linfócitos T. A função do C3 a é causar a morte de bactérias como E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis e Streptococcus pyogenes. O C3a atua como outros peptídeos antimicrobianos e rompe as membranas das bactérias.

C3a e C5a são também chamados anafilatoxinas porque, ao serem injetados em quantidades suficientes, podem matar um animal de maneira semelhante à anafilaxia.

Regulação da ativação do sistema complemento:

Cada via de ativação do sistema complemento é modulada por proteínas reguladoras solúveis e ligadas à célula

Proteínas de Controle:

C1-INH, C4BP, FH, FI, Ana INH, FP, S

A molécula reguladora mais importante é Inibidor de C1 (C1-INH), que atua no bloqueio de C1r e C1s ativos. Outras proteínas reguladoras controlam as atividades de C3 e C5 convertases. Algumas competem com as MASPs pelos sítios de ligação na MBL e nas ficolinas. O CD55 (Fator acelerador do decaimento) é uma glicoproteína expressa em hemácias, neutrófilos, linfócitos, monócitos, plaquetas e células endoteliais que se liga às convertases e acelera seu decaimento. A função é proteger as células normais do ataque do sistema complemento. O FH e a proteína ligante de C4 (C4BP) encontradas no plasma, e CD35 (CR1) e CD46 encontrados nas membranas celulares aceleram a degradação das convertases. A via de amplificação é controlada por três glicoproteínas: vitronectina, clusterina e, mais importante, protectina (CD59). Todas inibem a montagem do TCC por bloqueio da inserção de C5b678 e polimerização de C9.

As células expressam cinco receptores de C3 ou seus fragmentos: CR1 (CD35), CR2 (CD21), CR3 (CD11a/CD18), CR4 (CD11c/CD18) e CRIg. O CR1 é um receptor de C3b e C4b, além do produto de degradação de C3b, iC3b. As deficiências de componentes do sistema complemento ou seus receptores podem permitir o acúmulo de imunocomplexos circulantes no rim, o que provoca lesão. Alguns pacientes com a doença autoimune lúpus eritematoso sistêmico, por exemplo, apresentam deficiência de CR1 e, por isso, esses imunocomplexos não são removidos de maneira eficiente. Os cães com deficiência de C3 desenvolvem lesões renais mediadas por imunocomplexos pelo mesmo motivo.

O CR2 (CD21) é o receptor de C3d e se associa a outra proteína da superfície dos linfócitos B, o CD19. O complexo CD21/CD19 regula as respostas de linfócitos B. A ligação de C3d ao CR2 dos linfócitos B reduz seu limiar de ativação. O CR3 (CD11a/CD18) é uma integrina que se liga iC3b. A deficiência congênita de CR3 (deficiência de adesão leucocitária, LAD) ocorre em humanos, bovinos e cães. Os indivíduos acometidos vão a óbito por causa de infecções gravíssimas. O CR4 (CD11c/CD18) é uma integrina que atua como receptor dos fragmentos de degradação de C3. O CRIg (receptor de sistema complemento da família Ig) é um receptor para a opsonização dependente de C3 dos patógenos no sangue.

A ativação do sistema complemento, além da morte do antígeno, também atua de outras maneiras:

Opsonização:
Remoção de Células Apoptóticas:
Inflamação:
Coagulação do Sangue:
Quimiotaxia:
Regulação Imunológica:

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Síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS):

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Após a ocorrência de lesões teciduais extensas ocorre a chegada de moléculas liberadas por células destruídas (DAMPs) no sangue. Estas molécula no sangue causam um tipo de choque conhecido como SIRS. Estes DAMPs causam ativação de células sentinelas, gerando uma grande quantidade de mediadores inflamatórios (TNF-α, IFN-γ, CXCL8 e IL-6). Estes DAMPs geram grande quantidades do fragmento C5a do sistema complemento. As citocinas e o C5a desencadeiam a ativação de mais linfócitos T e a liberação de mais citocinas, aumentando ainda mais a destruição celular.

Este aumento acentuado da liberação de citocinas pode causar doença grave ou morte. Diversos mecanismos patológicos estão envolvidos no desenvolvimento de SIRS, especialmente processos com traumas ou lesões tissulares extensas. Alguns vírus (influenza e dengue), também podem desencadear destruição celular, com liberação excessiva de citocinas e morte do indivíduo acometido.

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Choque séptico é o nome dado à SIRS causada por infecções bacterianas graves e complicadas pela redução da pressão arterial e ausência de resposta à fluidoterapia. As infecções brandas podem causar sinais característicos de doença, como febre, mialgia, depressão e fadiga. As infecções graves causam liberação excessiva de citocinas e mediadores provoca acidose grave, febre, secreção de lactato nos tecidos, queda descontrolada da pressão arterial, elevação da concentração plasmática de catecolaminas e, por fim, lesão renal, hepática e pulmonar e morte.

A coagulação intravascular disseminada (CID) é uma síndrome clínica grave caracterizada por perda da regulação da cascata da coagulação e da cascata fibrinolítica. As citocinas ativam as células endoteliais vasculares causando o aumento da atividade pró-coagulante. Com a formação do óxido nítrico corre vasodilatação e queda da pressão arterial. As prostaglandinas e os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular. As lesões teciduais, a inflamação sistêmica grave e a liberação de fragmentos celulares danificados aumentam os níveis sanguíneos de fator tecidual (TF). O fator tecidual é liberado nas situações de exposição a citocinas e não desencadeia a coagulação do sangue em tecidos saudáveis. O fator tecidual ativa a coagulação por promover a transformação da protrombina em trombina, formando trombos de fibrina. A combinação destes eventos pode causar a CID.

A ativação da cascata da coagulação provoca a formação de microtrombos de fibrina e plaquetas em pequenos vasos sanguíneos por todo o corpo. Esses coágulos podem causar trombose intravascular e, consequentemente, isquemia, diminuição da perfusão dos órgãos e lesões disseminadas. Ao mesmo tempo, o excesso de trombina ativa o plasminogênio e gera plasmina, o que causa fibrinólise. A ruptura dos microtrombos provoca a liberação de produtos da degradação de fibrina, que são anticoagulantes e, portanto, promove hemorragias. Os trombos recém-formados consomem fatores de coagulação e plaquetas. Por isso, a coagulação normal não ocorre e pode haver sangramento descontrolado. A plasmina também ativa o sistema complemento e os sistemas de cininas, que também promovem inflamação, hipotensão e aumento da permeabilidade vascular.

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A Síndrome de Falência Múltipla de Órgãos (MODS) é uma sequela da sepse grave ou choque séptico ou pode se desenvolver a partir de mecanismos que causam a SIRS (traumas). Na MODS ocorre a disfunção orgânica sem a possibilidade de manutenção da homeostasia. É caracterizada clinicamente por hipotensão, perfusão tecidual insuficiente, sangramento incontrolável e falência de órgãos, causada por hipóxia, acidose tissular, disfunção mitocondrial e hipóxia citopática, necrose tecidual e distúrbios metabólicos locais graves. Pode ocorrer comprometimento da função do fígado, sistema respiratório, adrenal, coração, rins e cérebro.

A patogênese pode ter relação com falha na regulação do sistema imune e subsequente disfunção mitocondrial. Esta falha no sistema imune pode ser causada pela regulação excessiva da resposta inflamatória e pela resposta anti-inflamatória compensatória, liberação de espécies reativas de oxigênio (ROS) por neutrófilos causando danos teciduais letais. Essa síndrome permite a translocação bacteriana no trato gastrointestinal e o desenvolvimento de coagulação intravascular disseminada.

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A síndrome do choque Tóxico Bacteriano pode ser observada em infecções por algumas cepas de S. aureus. Estes agentes produzem enterotoxinas que estimulam a produção de citocinas pelos linfócitos T. Ocorre aumento acentuado da produção de de IL-2 e IFN-γ. Estas citocinas estimulam a síntese excessiva de TNF-α e IL-1β, responsáveis pelo desenvolvimento de febre, hipotensão, colapso, lesões cutâneas e danos hepáticos, renais e intestinais com disfunção múltipla de órgãos. O choque tóxico bacteriano também pode ser observado em infecções estreptocóccicas. Neste caso, com a ligação da proteína M estreptocóccica ao fibrinogênio forma-se complexos proteína M-fibrinogênio. Estes se ligam às integrinas das células endoteliais e desencadeiam a explosão respiratória. O aumento da permeabilidade vascular e a hipercoagulabilidade ocasiona o quadro de hipotensão e CID.

Doenças do dobramento errôneo de proteínas:

Na amiloidose ocorre deposição de proteínas insolúveis nos órgãos do corpo. Os erros no desdobramento das cadeias proteicas forma as proteínas amiloides. As proteínas amiloides são insolúveis e resistentes a proteases. A amiloidose pode ser sistêmica em caso de acometimento de múltiplos órgãos ou ser localizada, em apenas um órgão. O acúmulo do amiloide causa perda gradual das células e morte tecidual.

O desenvolvimento da amiloidose pode ocorre em resposta à inflamação prolongada e persistente. Muitas proteínas se dobram erroneamente formando o amiloide. Uma destas proteínas é a proteína de fase aguda (SAA). Em animais domésticos a amiloidose reativa (amiloide A) está associada à mastite, osteomielite, abscessos, pericardite traumática, metrite, pneumonia gangrenosa, uveíte recorrente equina e tuberculose. A amiloidose reativa é a principal causa de morte em equinos submetidos a imunizações repetidas para produção comercial de antissoro. Na amiloidose familiar dos cães Shar-pei, o amiloide reativo é depositado após a artrite imunomediada crônica.

Outras formas de amiloidose localizada pode ser identificada. A amiloidose vascular pode acometer animais idosos, e nesta situação os amiloides são depositados na camada média das artérias. Em humanos, as fibrilas de amiloide se depositam em neurônios de pacientes com doença de Alzheimer. De um modo geral, os depósitos de amiloides são encontrados no fígado, no baço e nos rins, principalmente nos glomérulos.

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Imunidade Inata

Reconhecimento do Antígeno

Receptores de reconhecimento de padrão (PRRs):

Padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs):

Lipopolissacarídeos Bacterianos (LPS)

Peptidoglicanas Bacterianas

DNA Bacteriano

Ácidos Nucleicos Virais

Padrões moleculares associados à lesão (DAMPs):

Imunidade Inata Celular: Fagocitose

Quimiotaxia

Fagocitose

Neutrófilos:

Explosão (burst) Respiratória:

Enzimas Líticas:

Sistema Mononuclear Fagocítico

Pele e Tecido subcutâneo

Linfonodos

Secreções Gástricas do Estômago

Baço e Medula Óssea

Células de Kupffer

Alvéolos Pulmonares

Macrófagos:

Eosinófilos e Basófilos:

Inflamação

Sinais da Inflamação:

Pus:

Morte Celular e Reparo Tecidual:

Respostas do corpo durante a inflamação:

Imunidade Inata Humoral: Mediadores Inflamatórios

Histamina:

Peptídeos vasoativos:

Lipídios Vasoativos (eicosanoides):

Citocinas

Fator de necrose tumoral (TNF-α):

Interleucinas:

Interferons:

Quimiocinas:

Proteína de alta mobilidade box 1 (HMGB1):

Adiponectina:

Sistema Complemento:

Vias de ativação:

Via Alternativa:

Via das Lectinas:

Via Clássica:

Via de Amplificação:

Regulação da ativação do sistema complemento:

Proteínas de Controle:

Síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS):

Doenças do dobramento errôneo de proteínas: