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Prof. Simone Thomé
(simone.thome@ulbra.br)
NESTE CAPÍTULO VOCÊ IRÁ APRENDER:
Conhecer as duas formas principais de imunidade adaptativa: humoral e celular;
Entender que a imunidade adaptativa humoral é mediada por anticorpos produzidos pelos linfócitos B; e a imunidade adaptativa celular é mediada pelos linfócitos T;
Compreender as diferenças entre células T, células B e células NK;
Entender a função das células apresentadoras de antígenos e moléculas receptoras de superfície.
Conhecer as classes de Imunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, IgE e IgD).
INTRODUÇÃO:
As respostas inatas são iniciadas pelo reconhecimento de um número limitado de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). As células fagocíticas e a inflamação podem causar destruição de invasores bacterianos. Entretanto, não há garantias de resistência completa à infecção.
A imunidade adaptativa (ou adquirida) é desenvolvida contra agentes invasores específicos. As células do sistema imune adaptativo possuem receptores na superfície que podem se ligar e responder a quase todos os antígenos. Estas respostas adaptativas são mediadas pelos linfócitos. A imunidade adaptativa opera mais tarde em uma infecção e desencadeia uma defesa mais potente. A partir do primeiro contato com o antígeno, a próxima exposição gera uma resposta mais rápida e eficiente. A imunidade adaptativa é causada por um sistema imune especial formador de anticorpos e/ou linfócitos ativados que atacam e destroem organismos invasores específicos ou toxinas.
As importantes características das respostas imunes:
Especificidade e diversidade: as respostas são específicas para antígenos. O sistema imune reconhece fragmentos de antígenos denominados determinantes atigênicos ou epítopos.
Memória: cada exposição a um antígeno gera células de memória fazendo com que as exposições subsequentes sejam mais fortes e mais rápidas
Não reatividade ao próprio (autotolerância): o sistema imune não reage aos antígenos do próprio indivíduo. A não responsividade imunológica é também chamada de tolerância.
Especificidade, memória e contração das respostas imunes adaptativas.
FONTE: ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019.
Linfócitos
Linfócitos
Os linfócitos são encontrados em todo o corpo nos órgãos linfoides, no sangue e espalhados sob as superfícies corpóreas. Com a formação e maturação, os linfócitos são transportados pelo sangue até os órgãos linfoides secundários. Os linfócitos estão situados nos linfonodos e em tecidos linfoides especiais como o baço, nas áreas da submucosa do trato gastrintestinal, no timo e na medula óssea. A capacidade dos linfócitos de distinguir um antígeno do outro confere especificidade às respostas imunes nas quais participam.
Existem três tipos principais de linfócitos:
Células linfoides inatas: desempenham papel na imunidade inata;
Células T (ou linfócitos T): regulam a imunidade adaptativa e são responsáveis pelas respostas mediadas por células;
Células B (ou linfócitos B): são responsáveis pela produção de anticorpos.
Dentro desses três tipos existem muitas subpopulações, cada uma com características e funções diferentes, apesar de serem estruturalmente semelhantes. Estas células podem ser diferenciadas pelo comportamento e por moléculas de superfície celular (o padrão destas moléculas definem o fenótipo celular).
Os linfócitos são estruturalmente semelhantes, mas podem ser diferenciados pelas moléculas de superfície celular e pelo comportamento. As células T e B têm aparência idêntica, mas são muito diferentes em função e bioquímica. O padrão de moléculas de superfície celular expresso por uma célula é chamado de fenótipo. A análise dos fenótipos celulares permite a identificação de muitos linfócitos.
Linfócitos T:
Linfócitos T:
Nos mamíferos, pouco antes ou depois do nascimento, o timo constitui o local de processamento e diferenciação iniciais das células-tronco em linfócitos T.
As células T estão envolvidas na imunidade celular, que consiste na formação de grandes números de linfócitos para destruir substâncias estranhas (antígenos). Após o contato com o antígeno ligado ao receptor MHC também podem atuar com a produção de citocinas.
Os três tipos diferentes de células T são as células T citotóxicas, as células T auxiliares e as células T de memória.
Reconhecem proteínas não próprias processadas nas moléculas de MHC. Os receptores de células T ligam-se a antígenos específicos, e as substâncias citotóxicas são liberadas dentro da célula estranha.
Linfócitos B:
Linfócitos B:
Os locais de desenvolvimento dos linfócitos B incluem a medula óssea, bursa e placas de Peyer.
As células B estão envolvidas na imunidade humoral. Após exposição a um antígeno, as células B ativadas proliferam e transformam-se em plasmócitos e em um número menor de células de memória. Os plasmócitos produzem grandes quantidades de anticorpos.
Os anticorpos podem produzir inativação do antígeno ao causar aglutinação, precipitação, neutralização ou lise.
Reconhecem proteínas não próprias livres. Os anticorpos (proteínas denominadas Imunoglobulinas) são receptores de células B (BCRs) solúveis liberados nos fluidos corporais.
Linfócito T e molécula de TCR (receptor de células T) para reconhecimento de fragmentos de antígeno.
Linfócito B e molécula de anticorpo com os sítios de reconhecimento de antígeno.
Os linfócitos são derivados de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes que formam células progenitoras, à medida que se diferenciam. De acordo com o órgão primário de maturação são classificados em linfócitos T Imaturação no Timo) e linfócitos B (maturação em diferentes órgãos, dependendo da espécie animal). As células NK provavelmente se originam das mesmas células-tronco que as células T, mas não passam pelo processamento tímico.
Os linfócitos expressam moléculas de superfície que recebem uma designação pelo sistema CD (cluster of differentiation ou grupamento de diferenciação). O sistema CD de identificação de proteínas de superfície celular é uma tentativa de se organizar sistematicamente essas proteínas de superfície celular. Estas proteínas adicionais estão associadas com o TCR. O sistema CD distribui números sequenciais para cada molécula: CD1, CD2, CD3, e assim por diante, até CD371. Alguns exemplos são o receptor de IgA, FcαR (CD89), o receptor de interleucina-6 (CD126) e a L-selectina (CD62L). A nomenclatura CD também é utilizada para as moléculas cuja designação é bem aceita, como o CD8 e o CD4. Duas populações celulares aparentemente idênticas podem ser diferenciadas pelo conjunto de moléculas de superfície celular que elas expressam.
O CD4 e o CD8 determinam a classe de molécula MHC que será reconhecida pela célula T. Tanto o CD4 quanto o CD8 aumentam a transdução de sinal do TCR ligando a célula T à célula apresentadora de antígeno através do MHC.
CD3
Conjunto de proteínas transdutoras de sinal do TCR, encontrado em todas as células T.
CD4
É expresso em células T auxiliares, timócitos e monócitos. São receptores para o MHC classe II nas células apresentadoras de antígeno.
CD8
É expressa em células T citotóxicas. São receptores para o MHC classe I nas células apresentadoras de antígeno.
CD45
Representa uma grande família de tirosina fosfatases ligadas ao TCR que são necessárias para a sinalização da célula T.
A maioria das células T humanas e murinas expressam CD4 ou CD8, mas raramente expressam ambos. Nem CD4 nem CD8 são expressos por células B ou NK. A proporção de células CD4+ para CD8+ no sangue pode ser usada para se estimar a função dos linfócitos. Uma contagem elevada de CD4 sugere reatividade aumentada dos linfócitos por causa do predomínio das células auxiliares. Por outro lado, uma contagem aumentada de CD8 sugere reatividade diminuída dos linfócitos.
Encontro e reconhecimento de um antígeno pelos linfócitos
Encontro e reconhecimento de um antígeno pelos linfócitos
Os quatro principais receptores de antígeno do sistema imune são construídos utilizando-se os domínios imunoglobulina. Cada receptor liga o antígeno através do uso de domínios variáveis. Todos são membros da superfamília da imunoglobulina.
FONTE: TIZARD, I. Imunologia Veterinária. 10.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2019.
FONTE: TIZARD, I. Imunologia Veterinária. 10.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2019.
A formação e desenvolvimento dos linfócitos, envolve a síntese de inúmeras proteínas na superfície. Estas proteínas possuem diversas funções: atuam como enzimas, proteínas transportadoras ou receptores. As células usam os receptores para se ligar a outras células ou receber sinais do meio, de citocinas, anticorpos (FcR) e complemento. Estes receptores regulam a função de linfócitos.
Do ponto de vista imunológico, as estruturas mais importantes são os receptores usados para reconhecimento de antígenos. A especificidade dos linfócitos e a capacidade de distinguir um antígeno do outro é determinada pela natureza de seus receptores de membrana plasmática, com capacidade de ligação a um antígeno específico. Cada linfócito é específico para apenas um tipo de antígeno. A interação do linfócito com o antígeno ocorre por meio da ligação deste antígeno ao receptor. Esta ligação é considerada o reconhecimento do antígeno pelo linfócito.
Os receptores são abreviados como TCR (receptor de célula T) ou BCR (receptor de célula B). Estes receptores são estruturas complexas com algumas diferenças estruturais importantes. Os BCRs são secretados em grandes quantidades pelas células B no fluido tissular e no sangue. Nestes locais recebem o nome de anticorpos (anticorpos são BCRs solúveis).
As proteínas pertencentes à superfamília da imunoglobulina desempenham funções importantes na imunidade. Proteínas importantes com vários domínios de imunoglobulina incluem os receptores de antígeno da célula B (BCRs), receptores de antígeno da célula T (TCRs) e as moléculas MHC classe I e II.
Os receptores de antígeno da célula T (TCRs) são formados por cadeias de glicoproteínas. Duas destas cadeias são pareadas para formar o sítio de ligação com o antígeno, enquanto as outras cadeias transmitem o sinal gerado pela ligação do antígeno à célula.
As células T possuem mais de 3.000 receptores de antígeno (TCRs) idênticos em sua superfície.
Os receptores de antígeno da célula B (BCRs) são constituídos por quatro cadeias peptídicas ligadas. Essas cadeias são formadas por dois pares idênticos: duas cadeias pesadas e duas cadeias leves. O BCR possui a mesma habilidade em ligar antígenos do que as moléculas de anticorpo.
As células B possuem cerca de 200.000 a 500.000 receptores de antígeno (BCRs) idênticos em sua superfície.
Dois tipos principais de TCR foram identificados, com base nas cadeias ligantes de antígeno. As quatro cadeias ligantes de antígeno (α, β, γ, δ) são semelhantes quanto à estrutura, apesar de diferir em tamanho.
Um tipo de TCR utiliza cadeias chamadas γ e δ (γ/δ). O outro usa cadeias α e β (α/β). Em humanos, camundongos e provavelmente na maioria dos não ruminantes, 90% a 99% das células T usam cadeias α/β. Em bezerros, cordeiros e leitões, até 66% das células T usam cadeias γ/δ.
Ativação dos Linfócitos
Ativação dos Linfócitos
Para ativação do linfócito deve ocorrer a ligação do receptor de antígeno da célula T a um complexo antígeno-MHC. Quando o antígeno se liga ao TCR, é gerado um sinal que inicia a resposta da célula T.
Após a ligação, o linfócito ativado sofre diversos ciclos de divisão celular. O processo de divisão celular origina muitas outras células, que são idênticas à célula original em relação à capacidade de reconhecer um antígeno específico. Esse processo é denominado expansão clonal. Com a ativação dos clones, alguns atuam como células de ataque enquanto outros como células de memória com capacidade de reconhecer o antígeno em uma possível próxima exposição.
Ataque desencadeado pelos linfócitos ativados e suas secreções
Ataque desencadeado pelos linfócitos ativados e suas secreções
Com o reconhecimento e ligação do receptor específico ao antígeno, os linfócitos são ativados e desencadeiam o ataque. As células B ativadas diferenciam-se em plasmócitos, que secretam anticorpos no sangue. Esses anticorpos opsonizam os patógenos ou as substâncias estranhas e os transformam em alvos para ataque pelas células imunes inatas. As células T citotóxicas ativadas atacam diretamente e destroem as células que apresentam os antígenos.
A maior parte das células B, plasmócitos e células T que participaram da resposta imune morre por apoptose. A morte programada destas células impede que a resposta imune se torne excessiva e provoque destruição dos tecidos do corpo. Estas células apoptóticas são fagocitadas pelos macrófagos. Com a finalização da resposta imune, as células de memória persistem no indivíduo.
Leitura Recomendada:
Apresentação de Antígenos
Apresentação de Antígenos
A imunidade adaptativa se desenvolve a partir do contato ou exposição do organismo com bactérias, vírus ou toxinas. Os microorganismos ou toxinas contém compostos químicos específicos, que são diferentes de outros compostos do corpo. Estes compostos geralmente são proteínas ou polissacarídeos que são reconhecidos pelo sistema imune e desencadeia a resposta. Estas substâncias são chamadas de antígeno.
Uma substância antigênica deve ter alto peso molecular. Além disso, o processo de antigenicidade depende de grupos moleculares que recorrem de forma regular, chamados epítopos.
As células apresentadoras de antígenos são atraídas por produtos microbianos e pelo dano tecidual e são ativadas pelos mesmos estímulos que iniciam a inflamação. Estas células apresentam receptores de superfície com capacidade de reconhecer o material estranho (antígenos), induzindo uma resposta imunológica. As células dendríticas e os macrófagos servem tanto como células sentinelas e como células apresentadoras de antígenos.
Desta maneira, a captura, processamento e apresentação do antígeno iniciam ao mesmo tempo em que está ocorrendo a defesa inata.
Interação da célula T com o antígeno pela interação com a célula apresentadora de antígeno.FONTE: HALL, J. Tratado de Fisiologia Médica. 13.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2021.
O TCR se liga a fragmentos de antígenos processados e ligados a uma molécula de MHC. O BCR consegue ligar antígenos livres intactos. Como o BCR é dirigido contra moléculas intactas de antígeno, e não contra produtos da quebra, as células B respondem a uma maior variedade de antígenos do que as células T. Essa diferença na capacidade de ligação ao antígeno entre células B e T é importante.
Complexo de histocompatibilidade principal (MHC)
Complexo de histocompatibilidade principal (MHC)
Células apresentadoras de antígenos apresentando os antígenos às células sensíveis aos antígenos. Mediação pelas moléculas MHC localizadas na superfície das células que processaram os antígenos.
FONTE: TIZARD, I. Imunologia Veterinária. 10.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2019.
FONTE: TIZARD, I. Imunologia Veterinária. 10.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2019.
Um grupo de proteínas próprias da membrana plasmática codificadas por genes encontrados em um único cromossomo (cromossomo 6) é conhecido como complexo de histocompatibilidade principal (MHC). A capacidade do receptor de uma célula T de reconhecer determinado antígeno é restrita a situações nas quais o antígeno é inicialmente complexado com uma proteína MHC.
O processamento do antígeno é realizado para iniciar a imunidade adaptativa. O processamento do antígeno envolve a quebra das moléculas em peptídios menores. As moléculas MHC se ligam a alguns peptídios formados durante o processamento do antígeno, selecionando o fragmento antigênico a ser apresentado à célula T.
As moléculas de MHC são os receptores especializados das células para a apresentação de antígenos. As moléculas fragmentadas do antígeno ligados ao MHC (complexo antígeno-MHC) são carregados para a superfície celular para reconhecimento pelos receptores de antígenos nos linfócitos (células T), dando início à imunidade adaptativa.
Os antígenos iniciam uma resposta imune após se ligarem às moléculas de MHC. Uma molécula estranha que não puder ser ligada a uma molécula de MHC não inicia uma resposta imune adaptativa.
As moléculas de MHC pertencem a duas classes:
As moléculas de MHC pertencem a duas classes:
Estas classes estão relacionadas com os grupos de organismos que desencadeiam respostas imunes adaptativas (antígenos exógenos e antígenos endógenos):
Classe I
Classe I
A apresentação de antígenos endógenos é regulada por moléculas de MHC classe I.
São produzidas por todas as células nucleadas que apresentam antígenos endógenos. São encontradas na superfície de praticamente todas as células do corpo, à exceção dos eritrócitos.
Para que as células T citotóxicas (CD8) sejam capazes de reconhecer a proteína viral expressa na superfície das células infectadas, elas devem estar ligadas às moléculas MHC classe I.
Os vírus e algumas bactérias crescem dentro das células em locais inacessíveis aos anticorpos. Antígenos endógenos são vírus que invadem uma célula e a forçam a produzir proteínas virais. Essas novas proteínas são consideradas anormais ou estranhas e são detectados pelo sistema imune e processados pelas células nas quais são produzidos.
Classe II
Classe II
A apresentação de antígenos exógenos é regulada por moléculas de MHC classe II.
São restritas às células apresentadoras de antígenos profissionais (macrófagos, células B e células dendríticas) e apresentam antígenos exógenos. Em certas condições, outros tipos de células são induzidos a expressar MHC da classe II.
Para que as células T auxiliares (CD4) sejam capazes de reconhecer os fragmentos de antígenos processadoss, elas devem estar ligadas às moléculas MHC classe II.
Antígenos exógenos são bactérias que invadem o corpo e crescem nos tecidos e no fluido extracelular. Estes antígenos são processados pelas células apresentadoras de antígenos profissionais. O corpo emprega principalmente três tipos celulares especializados para processar antígenos exógenos: células dendríticas, macrófagos e células B. As mais importantes são as células dendríticas (DCs).
As duas vias de processamento de antígenos não funcionam isoladas, interagindo quando necessário. Não há necessidade de interação com proteínas MHC para a ativação das células NK.
Leitura Recomendada:
Estrutura do MHC e função: apresentação de antígenos - parte 1
Cada molécula MHC atua como receptor de antígeno. Estes receptores MHC são glicoproteínas de superfície celular codificadas por um agrupamento de genes. A informação necessária para se fazer todas as proteínas, incluindo os receptores de antígeno, está armazenada no genoma de um animal.
Os genes responsáveis pela codificação das moléculas MHC determinam quais antígenos podem ou não desencadear uma resposta imune adaptativa. Estes genes controlam a apresentação de antígenos, regulando as respostas imunológicas e determinando a resistência a doenças infecciosas e autoimunes. Quanto maior a diversidade do MHC de um animal, a mais antígenos ele pode responder.
Todos os vertebrados possuem um MHC. Cada MHC mamífero contém cerca de 200 genes expressos divididos em três regiões (I, II e III):
Classe I: genes que codificam as moléculas de MHC expressas na maioria das células nucleadas. São subdivididos em genes altamente polimórficos (genes da classe Ia) e genes pouco polimorfismo (genes das classes Ib, Ic e Id). Polimorfismo se refere a variações estruturais entre as proteínas.
Classe II: genes que codificam moléculas polimórficas de MHC normalmente restritas às células apresentadoras de antígenos profissionais (células dendríticas, macrófagos e células B)
Classe III: genes que codificam uma mistura de proteínas, muitas das quais são importantes na imunidade inata, tal como o complemento.
Apesar de cada MHC conter as três regiões gênicas, sua composição e organização variam entre as espécies.
O nome coletivo dado às proteínas codificadas pelos genes MHC depende da espécie. Em humanos são chamadas de HLA (human leukocyte antigens); em cães, DLA; em coelhos, RLA; em bovinos, BoLA; em equinos, ELA; em suínos, SLA;
Estima-se que os mamíferos possam produzir até 1015 receptores de antígeno diferentes para as células B e T. Para produzir essa enorme diversidade, eles usam menos de 500 genes! Múltiplos genes codificam as cadeias peptídicas de cada receptor. Vários genes codificam cada região variável, enquanto apenas um gene codifica cada região constante.
Leitura Recomendada:
Estrutura do MHC e função: apresentação de antígenos - parte 2
Células Apresentadoras de Antígenos (APCs)
Células Apresentadoras de Antígenos (APCs)
As células apresentadoras de antígenos (APCs), uma parte do sistema imune inato, representam um papel importante na ativação dos linfócitos. As células dendríticas (DCs), macrófagos e células B são os tipos celulares mais importantes para captura e processamento de antígenos estranhos. As células apresentadoras de antígeno são fontes importantes de citocinas. Estas células podem ser estimuladas a produzir citocinas por vários estímulos diferentes. Entre eles estão PAMPs microbianos que se ligam aos TLRs, assim como células T sinalizando através do CD40 e CD154.
Células Dendríticas:
Células Dendríticas:
As células dendríticas são mais eficientes do que macrófagos ou células B na apresentação de antígenos. Atuam como células sentinelas e ativam as defesas inatas quando localizam os antígenos. Posteriormente realizam o processamento de antígenos exógenos para iniciar as respostas imunes adaptativas. As células dendríticas regulam a imunidade adaptativa atuando na determinação das respostas mediadas por anticorpos ou por células, assim como podem prevenir uma resposta imune (tolerância).
As diferentes populações de célula dendríticas secretam misturas diferentes de citocinas.
As células dendríticas maduras MHC classe II+ são as apresentadoras de antígenos mais eficientes. Estas células expressam fragmentos dos antígenos ligados às moléculas de MHC classe II para desencadear a resposta imune. Decorrente da atividade proteolítica limitada e degradação lenta dos antígenos, estes permanecem no interior das células dendríticas por mais tempo.
As células dendríticas também podem matar os antígenos que encontram. Apresentam atividade proteolítica limitada degradando os antígenos lentamente. Quando imaturas, capturam o antígeno por fagocitose, pinocitose e através da ligação de receptores de superfície celular. Elas também capturam células apoptóticas. Amadurecem em resposta à interleucina-1 (IL-1) e ao fator de necrose tumoral α (TNF-α), assim como aos PAMPs e aos padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Quando realizam a captura e processamento do antígeno, as células dendríticas carregam esses antígenos para os locais onde eles poderão ser reconhecidos pelas células T. Estas células dendríticas ativadas são atraídas para os órgãos linfoides pelas quimiocinas. Quando maduras, secretam quimiocinas que atraem linfócitos T. Estas são as únicas células que conseguem iniciar uma resposta primária por célula T, ativando células T que nunca encontraram um antígeno antes (células naïve).
Se um antígeno for apresentado a uma célula T na ausência do MHC classe II, a célula T sofre apoptose e morre, podendo resultar em tolerância. Para indução de tolerância, as células dendríticas produzem IL-10, que é uma citocina supressora que gera células T regulatórias.
Macrófagos:
Macrófagos:
São as células apresentadoras de antígenos mais acessíveis e bem conhecidas. Os antígenos capturados pelos macrófagos são processados e apresentados a células T sensibilizadas. O processamento dos antígenos pelos macrófagos é ineficiente. Parte dos antígenos fagocitados são destruídos por proteases e oxidantes lisossomais. Os macrófagos não interagem com as células T por muito tempo, por isso não conseguem ativar células T naïve.
Células B:
Células B:
As células B não conseguem manter interações prolongadas com as células T. As células B possuem receptores de antígeno que permitem que liguem e processem grande quantidade de antígeno específico. Estas células ingerem e processam os antígenos antes de apresentá-los, associados a moléculas de MHC classe II, às células T sensibilizadas. As células B desempenham um papel importante em uma resposta imune secundária (quando o número de linfócitos B é maior e as células T são mais facilmente estimuladas).
Outras células:
Outras células:
Outros tipos celulares também podem ativar as células T.
Estas células são: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, células T, células endoteliais, fibroblastos, células NK, células de músculo liso, astrócitos, células de microglia, plaquetas e algumas células epiteliais, tais como células epiteliais do timo e células da córnea. A eficiência destas células depende do ambiente local.
Tipos de Resposta Imune Adaptativa:
Tipos de Resposta Imune Adaptativa:
A divisão do sistema imune adaptativo em dois componentes principais deriva da necessidade de reconhecimento de dois grupos diferentes de invasores. De acordo com a estratégia imunológica adotada pelo sistema imune adaptativo, os antígenos são classificados em duas categorias:
Tipos de imunidade adaptativa.
FONTE: ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019.Intracelulares: se originam ou residem no interior das células do corpo; entre eles, estão os vírus e as bactérias ou protozoários intracelulares.
A imunidade aos invasores intracelulares é função dos linfócitos T. Os linfócitos T podem destruir células infectadas ou anormais.
A resposta imune mediada pelos linfócitos T é denominada Resposta Imune Celular.
Extracelulares: normalmente residem fora das células; entre eles, estão a maioria das bactérias e dos fungos, assim como muitos protozoários e helmintos.
A imunidade aos invasores extracelulares é uma função principalmente dos linfócitos B. Eles produzem anticorpos, e estes não agem no interior das células, promovendo a destruição microbiana.
A resposta imune mediada pelos linfócitos B é denominada Resposta Imune Humoral.
Ocorrem dois tipos básicos de imunidade adaptativa:
Imunidade mediada por células ou imunidade das células T: formação de linfócitos T ativados. Os linfócitos T auxiliares ativam macrófagos e neutrófilos para matar microrganismos fagocitados, e os linfócitos T citotóxicos destroem diretamente as células infectadas.
Imunidade Humoral ou imunidade das células B: desenvolvimento de anticorpos pelos linfócitos B. Os anticorpos são moléculas de globulina no plasma sanguíneo que são produzidos a partir da ativação dos linfócitos B, uma vez que as células B diferenciam-se em plasmócitos, e estes secretam anticorpos.
Origem dos linfócitos T e B, responsáveis pelos processos mediados por células e humorais. Formação de anticorpos e linfócitos sensibilizados por um linfonodo em resposta aos antígenos.FONTE: HALL, J. Tratado de Fisiologia Médica. 13.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2021.
Existe uma tendência crescente entre imunologistas de classificar as respostas imunes em dois tipos: imunidade do tipo 1 e tipo 2.
Os anticorpos e os linfócitos ativados são formados nos tecidos linfoides do corpo.
Resposta Imune Celular
Resposta Imune Celular
A resposta imune celular é mediada por células T. Os principais tipos de células T são células T citotóxicas, células T auxiliares e células T regulatórias ou supressoras. As células T são classificadas pela presença de determinadas proteínas, denominadas CD4 e CD8, na membrana plasmática. As células T citotóxicas apresentam CD8 e, portanto, são também comumente denominadas células CD8+ (“CD8-positivas”); as células T auxiliares e as células T regulatórias expressam CD4, de modo que são também comumente denominadas células CD4+. Células T regulatórias CD4 e CD25.
As células T CD8+ podem ser estimuladas com intensidade diferente, levando à diversas respostas. A regulação ocorre por sinais vindos do TCR, moléculas coestimulatórias e citocinas como IL-2, -12, -21 e -27.
As células T CD4+ são muito diversas. Conforme as células T nai¨ve se desenvolvem e diferenciam, quatro subpopulações principais aparecem. Elas são chamadas de células T auxiliares 1 (Th1), T auxiliares 2 (Th2), T auxiliares 17 (Th17) e T regulatórias (Treg), e cada uma secreta uma mistura distinta de citocinas.
células T citotóxica
São consideradas células de ataque. Com a ligação ao antígeno, secretam substâncias químicas causando destruição. As respostas mediadas por estas células são dirigidas para as células cancerígenas do corpo, ou células infectadas pelo antígeno.
células T auxiliares (Th1, Th2 e Th17)
Auxiliam na ativação e na função das células B, dos macrófagos e das células T citotóxicas. Sofrem ativação quando ligadas ao antígeno e migram até o local de ativação das células B ou T, induzindo ativação destas células.
células T regulatórias (Tregs)
Capazes de suprimir a atividade de células B e células T citotóxicas, diminuindo a capacidade destas células de atacar as células do corpo. Evitam, de certa forma, o desenvolvimento das doenças autoimunes.
A supressão das células T regulatórias tem sido proposta como um possível meio de aumentar a atividade das células T citotóxicas em indivíduos com câncer.
As células NK (natural killer) representam uma população de células linfoides inatas que originam-se provavelmente das mesmas células-tronco que as células T, mas não passam pelo processamento tímico. Estas células exibem várias semelhanças funcionais com as células T citotóxicas. Seus principais alvos consistem em células infectadas por vírus e em células cancerosas, e elas atacam e matam essas células-alvo diretamente após a sua ligação a elas. Diferentemente das células T citotóxicas, as células NK não são específicas para antígenos, isto é, cada célula NK pode atacar células infectadas por vírus ou células cancerosas sem reconhecer um antígeno específico. A natureza exata dos receptores de superfície das células NK que possibilita a identificação de seus alvos não é conhecida.
A participação das células NK em uma resposta imune é acentuadamente intensificada por determinados anticorpos ou por citocinas secretadas por células T auxiliares ativadas durante as respostas imunes adaptativas.
Apresentação do antígeno às células T
Apresentação do antígeno às células T
Os receptores de antígeno das células T reconhecem os antígenos associados com as moléculas de MHC. Estes receptores não conhecem nem respondem a moléculas de antígeno livres. As células T (citotóxicas e auxiliares) podem ligar-se ao antígeno somente quando este aparece na membrana plasmática de uma célula hospedeira, complexado com as proteínas MHC da célula. Portanto, as células que apresentam esses complexos atuam como células apresentadoras de antígeno (CAA). A ligação do receptor de antígeno da célula T a um complexo antígeno-MHC, associado aos estímulos de citocinas secretados por células apresentadoras de antígeno, inicia a resposta da célula T auxiliar.
As células T são células altamente móveis. Quando reconhece um antígeno ligado à molécula MHC (complexos peptídeo-MHC) ela para e se liga fortemente à célula apresentadora de antígeno.
Proteínas MHC Classe II apresentam antígenos às células T Auxiliares (CD4+)
Proteínas MHC Classe II apresentam antígenos às células T Auxiliares (CD4+)
Os macrófagos, as células B e as células dendríticas expressam proteínas MHC da classe II, portanto atuam como CAA às células T auxiliares. Com a fagocitose do antígeno por um macrófago ou célula dendrítica em uma resposta inespecífica, enzimas proteolíticas da célula atuam sobre este antígeno formando fragmentos polipeptídicos. Estes fragmentos são denominados determinantes antigênicos ou epítopos. Os epítopos ligam-se às proteínas MHC da classe II sintetizadas pela célula. Esse complexo é transportado até a superfície da célula, onde é exibido na membrana plasmática. É a esse complexo presente na superfície celular do macrófago ou da célula dendrítica que uma célula T auxiliar específica se liga.
A ligação entre um receptor de células T auxiliares e um antígeno fixo às proteínas MHC da classe II em uma CAA é o evento antígeno-específico essencial na ativação das células T auxiliares, mas não único.
A célula T auxiliar ativada secreta citocinas que exercem efeitos autócrinos sobre a célula T auxiliar e também efeitos parácrinos sobre as células B adjacentes e quaisquer células T citotóxicas, células NK e outros tipos celulares de localização próxima. Evidências recentes sugerem que as células T auxiliares podem programar as células dendríticas a ativar as células T CD8+.
A interações de outros pares (não antigênicos) de proteínas sobre as superfícies da célula T auxiliar fixada e da CAA proporcionam um coestímulo necessário para a ativação das células T. A ligação antigênica da CAA à célula T – juntamente com o coestímulo – induz a secreção pela CAA de grandes quantidades das citocinas interleucina 1 (IL-1) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), que atuam como substâncias parácrinas na célula T auxiliar fixada, proporcionando ainda outro estímulo importante para a ativação.
Sequência de eventos pelos quais o antígeno é processado e apresentado a uma célula T auxiliar por um macrófago (A) ou uma célula B (B). Em ambos os casos, comece a figura com um antígeno no líquido extracelular.FONTE: WIDMAIER, E. P. et. al., Vander - Fisiologia Humana, 14. ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2017.
Proteínas MHC Classe I apresentam antígenos às células T Citotóxicas (CD8+)
Proteínas MHC Classe I apresentam antígenos às células T Citotóxicas (CD8+)
Praticamente todas as células nucleadas expressam proteínas MHC da classe I, portanto atuam como CAA às células T citotóxicas. As células dendríticas ligam os antígenos processados às moléculas MHC classe I e as carregam para os órgãos linfoides. , onde elas as apresentam às células T CD8+. Estas células também recebem estímulo das células T CD4+. Esta coestimulação é realizada quando as células CD8+ e CD4+ reconhecem o antígeno na mesma célula apresentadora de antígeno. A célula T auxiliar (CD4+) interage e ativa a célula dendrítica, estimula a produção de IL-12. Assim, os peptídeos ligados ao MHC classe I da célula dendrítica se ligam ao TCR das células T CD8+. Para ativação das células T citotóxicas é necessário ainda a produção de IL-2 e IFN-γ pelas células Th1.
Os antígenos que formam complexos com as proteínas MHC da classe I surgem dentro das células corporais, sendo antígenos endógenos sintetizados pelas próprias células do corpo. Este é o motivo pelo qual a função das células T citotóxicas de destruir qualquer célula infectadas por vírus e células neoplásicas.
Quando determinado vírus infecta uma célula, o ácido nucleico viral induz a célula hospedeira a produzir proteínas virais, que são estranhas para a célula. Uma célula cancerosa teve um ou mais de seus genes alterados por substâncias químicas, radiação ou outros fatores. Os genes alterados, denominados oncogenes, codificam proteínas que normalmente não são encontradas no corpo. Essas proteínas atuam como antígenos.
Processamento e apresentação do antígeno viral a uma célula T citotóxica por uma célula infectada. Identificar o DNA viral no núcleo da célula, induzindo a produção de proteína viral pela célula infectada. A proteína viral é hidrolisada (por proteassomos). Os fragmentos são complexados com proteínas MHC da classe I da célula no retículo endoplasmático, e esses complexos são então transportados para a membrana plasmática.
FONTE: WIDMAIER, E. P. et. al., Vander - Fisiologia Humana, 14. ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2017.
FONTE: WIDMAIER, E. P. et. al., Vander - Fisiologia Humana, 14. ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2017.
As células T citotóxicas matam seus alvos por duas vias.
As células T citotóxicas matam seus alvos por duas vias.
Via da perforina: envolve a secreção de perforinas e granzimas de lisossomos secretórios, eliminando as células por mecanismos apoptóticos intrínsecos. Usada para destruit células infectadas por vírus.
Via do CD95: sinalização através do receptor de morte CD95. Usada para destruir as células T excedentes. infectada por vírus, enquanto a via CD95 é utilizada principalmente para matar o excedente de células T.
Via da perforina.
FONTE: TIZARD, I. Imunologia Veterinária. 10.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2019.
Via do CD95.
FONTE: TIZARD, I. Imunologia Veterinária. 10.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2019.Células T de memória
Células T de memória
Após contato com o antígeno e ativação, as células T nai¨ve iniciam o processo de divisão celular e diferenciação em múltiplas populações de células T. Essas células ativadas migram para os sítios periféricos e se diferenciam em células efetoras ou de memória. As células T efetoras representam a maior parte das células T, porém têm vida curta e são eliminadas por apoptose. As células que recebem menos estímulo sobrevivem, resistindo à apoptose e tornando-se as células de memória de vida longa, com capacidade de reconhecer o antígeno. Estas células se acumulam ao longo da vida, sendo considerada a população mais abundante de células T, especialmente em animais mais velhos. Estas células são ativadas mais facilmente e montam uma resposta por citocinas mais rápida quando reconhecem a próxima exposição ao antígeno, fornecendo uma proteção de longa duração.
As células T de memória expressam CD4 ou CD8 e sobrevivem na ausência do antígeno.
Células CD4+ de memória:
Estão espalhadas pelos tecidos em grupamentos de linfócitos de memória.
A IL-7 é necessária para a sobrevivência.
Em humanos, as células CD4+ de memória têm meia-vida de 8 a 12 anos.
Células CD8+ de memória:
Tendem a se acumular sob as superfícies epiteliais.
A IL-7 e a IL-15 são necessárias para a sobrevivência.
Em humanos, as células CD8+ de memória têm meia-vida de 8 a 15 anos.
Sequência de eventos nas respostas de células T.
FONTE: ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2019.Três tipos de células T de memória foram caracterizados. São eles:
células de memória central: circulam pelos tecidos linfoides secundários, como linfonodos, aguardando o encontro com invasores. Respondem muito rápido quando ativadas.
células de memória efetora: possuem receptores que permitem a migração para tecidos inflamados para ataque aos antígenos.
células de memória residentes nos tecidos: ocupam os tecidos e proporcionam resposta imediata a patógenos que invadem pelas superfícies do corpo. Estas células não circulam no sangue periférico e produzem rapidamente citocinas após a infecção.
Resposta Imune Humoral
Resposta Imune Humoral
A resposta imune humoral é mediada por células B. Em algumas situações, a ligação do antígeno ao receptor de imunoglobulinas da célula B é o evento necessário para ativação desta célula. Porém, para a grande maioria dos antígenos, esta ligação não é suficiente, sendo necessário a liberação de citocinas pelas células T auxiliares ativadas.
Após a ligação do antígeno, o BCR é internalizado e degradado ou transportado para um compartimento intracelular, onde os receptores MHC classe II e os fragmentos do antígeno se combinam. O complexo antígeno MHC classe II são carreados para a superfície da célula B e apresentados às células T auxiliares.
Uma vez que todos os receptores de antígeno em uma única célula B são idênticos, cada célula B pode ligar apenas um antígeno. Esta característica torna as células B apresentadoras de antígeno eficientes. As células B conseguem ativar as células Th com 1/1.000 do antígeno necessários para ativar os macrófagos.
Apresentação do Antígeno e ativação da célula B:
Apresentação do Antígeno e ativação da célula B:
A ligação do antígeno ao BCR não é suficiente para ativar a célula B. A célula B exige coestimulação por células T auxiliares e citocinas, pelo complemento e pelos padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs). As células T auxiliares estimulam na divisão e diferenciação da célula B em células secretoras de anticorpos. A ativação completa das células B também requer sinais coordenados de seus receptores do tipo toll (TLRs). A sinalização pelo TLR4 aumenta a apresentação de antígeno pela célula B e aumenta a produção de anticorpos contra antígenos T-dependentes.
A célula B pode atuar como célula apresentadora de antígeno e célula produtora de anticorpos. A célula B apresenta o antígeno à célula T auxiliar, e recebe coestimulação da mesma célula T.
As células Th2 produzem várias citocinas que ativam as células B. As mais importantes são interleucina-4 (IL-4), IL-5, IL-6, IL-13 e IL-21. A IL-4 estimula o crescimento e a diferenciação das células B e aumenta sua expressão de MHC classe II e receptores Fc. Ela também induz a troca de classe de imunoglobulina e, assim, estimula a produção de IgA e IgE. A coestimulação eficiente das células B também requer sinais do complemento.
Respostas da célula B:
Respostas da célula B:
O sinal gerado pelo BCR depende das propriedades do antígeno e da quantidade de coestimulação recebida. A afinidade do BCR por seu antígeno influencia a proliferação da célula B, assim como sua secreção de anticorpos. A ocupação do receptor influencia a expressão de MHC classe II e a transdução de sinal. A direção da troca de classe da imunoglobulina também depende dos sinais recebidos das citocinas Th1 ou Th2.
Antígenos T-independentes estimulam a produção de anticorpos sem as células T auxiliares. Estes antígenos ligam-se aos TLRs da célula B fornecendo sinalização para a proliferação da célula B. Induzem respostas por IGM e não estimulam a formação de células de memória.
Os centros germinativos são locais onde ocorrem proliferação induzida por antígeno, mutação somática e seleção positiva e negativa das populações de célula B. A mutação somática ocorre à medida que as células B são apresentadas aos antígenos pelas células dendríticas. Se a mutação resultar em maior afinidade da célula B ao antígeno, ocorre estímulo para maior proliferação da célula B (maturação de afinidade). estas células B selecionadas deixam o centro germinativo para formar plasmócitos ou células B de memória As células B com menor afinidade ao antígeno sofre apoptose.
Clonotipo: célula B de memória e plasmócito
Clonotipo: célula B de memória e plasmócito
Este termo descreve um clone de célula B expressando um BCR capaz de responder a um único epítopo. Quando estimulada (e coestimulada), a célula B sofre repetidos ciclos de divisão. A divisão da célula B é assimétrica, com diferentes cargas antigênicas fornecidos às células-filhas. A célula-filha que não recebe antígenos segue o ciclo de divisão e mutação e pode tornar-se uma célula B de memória. As características das células B de memória permitem uma resposta mais rápida e mais vigorosa caso o antígeno reapareça em algum momento futuro. Elas atuam como uma reserva de células sensíveis a antígenos e serão recrutadas após a exposição seguinte.
As células B de memória possuem a aparência de um linfócito e e sobrevivem na ausência do antígeno. Existem várias classes de células B de memória, de acordo com variações na classe de imunoglobulinas, localização e passagem pelos centros germinativos. Com a nova exposição ao antígeno (resposta imune secundária) elas se diferenciam em plasmócito com maior expansão clonal em comparação com a resposta imune primária.
Em animais recém-nascidos, com poucas células B, existe uma variedade limitada de clonotipos. A diversidade de clonotipos aumenta com a idade e pelos efeitos da microbiota intestinal. A quantidade de células B de um determinado clonotipo depende da exposição do indivíduo a diferentes antígenos.
A célula-filha que recebe muito antígeno se diferencia em plasmócito.
Estas células desenvolvem o retículo endoplasmático rugoso, aumentam sua taxa de síntese e secretam imunoglobulinas. Em poucos dias, essas células respondedoras trocam a classe de imunoglobulina IgM e passam a produzir outra classe (IgG, IgA ou IgE). A especificidade do anticorpo produzido permanece a mesma.
A troca de classe é controlada pela IL-4, IFN-γ e TGF-β.
Plasmócitos de vida curta:
Vivem por 1 a 2 semanas e produzem grandes quantidades de anticorpos logo após a exposição a um antígeno.
São encontradas no baço e linfonodos logo após a imunização.
Plasmócitos de vida longa:
Podem sobreviver por meses ou anos (em humanos a meia-vida é de 8 a 15 anos).
Se acumulam na medula óssea.
O “fator ativador de célula B” (BAFF; CD257) e o “ligante indutor de proliferação” (APRIL; CD256) são duas citocinas essenciais para a produção e diferenciação das células B. Promovem a divisão da célula B e inibem sua apoptose. A superexpressão de BAFF resulta em doença autoimune severa.
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Imunoglobulinas
Imunoglobulinas
Após o contato com o antígeno e ativação das células B, estas diferenciam-se em plasmócitos que são os responsáveis pela formação dos anticorpos. Os anticorpos atuam como receptores de antígenos na circulação. Os anticorpos estão presentes no soro sanguíneo e atuam reconhecendo e marcando antígenos para destruição ou eliminação.
Os plasmócitos imaturos (plasmablastos) podem ser identificados no córtex e paracórtex dos linfonodos e na zona marginal no baço. Os plasmócitos diferenciados emigram dessas áreas para o baço, medula dos linfonodos e medula óssea. Os plasmócitos conseguem secretar até 10.000 moléculas de imunoglobulinas por segundo. A imunoglobulina produzida por um plasmócito apresenta especificidade idêntica aos BCRs da célula-mãe.
Os receptores das células B e os anticorpos dos plasmócitos constituem as imunoglobulinas. São proteínas que reconhecem o antígeno que estimulou a sua produção. Nos líquidos corporais, os anticorpos combinam-se com os antígenos para destruí-los. As respostas mediadas por anticorpos são a principal defesa contra bactérias, vírus e toxinas.
As imunoglobulinas são proteínas compostas de quatro cadeias polipeptídicas interligadas, formando uma molécula simétrica bilateralmente, com formato de Y. As duas cadeias longas são denominadas cadeias pesadas, enquanto as duas cadeias curtas, são denominadas cadeias leves. As cadeias leves estão ligadas por pontes dissulfeto às cadeias pesadas.
Cadeias Leves: são construídas a partir de dois domínios contendo cerca de 110 aminoácidos cada um. A sequência de aminoácidos no domínio C-terminal nos BCRs de diferentes células B são idênticos e se chamam domínios constantes (CL). As sequências no domínio N-terminal são diferentes entre cada célula B e, assim, formam os domínios variáveis (VL).
Cadeias Pesadas: são construídas a partir de quatro ou cinco domínios de cerca de 110 aminoácidos cada um. O domínio N-terminal é o domínio variável (VH). Os demais três ou quatro domínios apresentam pouca diferença na sequência e, por isso, são os domínios constantes (CH). O número de domínios constantes difere entre as classes de cadeia pesada da imunoglobulina. Existem três domínios constantes na cadeia pesada γ; elas se chamam, a partir do N-terminal: CH1, CH2 e CH3.
As regiões VH e VL juntas formam o sítio de ligação ao antígeno, enquanto CH1 e CL juntas estabilizam o sítio de ligação ao antígeno.
A haste é denominada região Fc, que compreende a metade inferior das duas cadeias pesadas e fica ligada à superfície da célula B. Quando moléculas de imunoglobulina atuam como BCRs, sua região Fc está mergulhada na superfície da membrana da célula B. A região Fc liga células e ativa o complemento.
A parte superior de cada cadeia pesada e a sua cadeia leve pareada formam os sítios ligantes de antígeno (regiões Fab). Esta porção é formada por uma sequência variável de aminoácidos, por isso é considerada a terminação variável das imunoglobulinas. Cada BCR possui dois sítios idênticos de ligação ao antígeno. As regiões Fab podem se mover livremente ao redor do centro da molécula (Região da Dobradiça). Essa dobradiça é constituída por um domínio curto de cerca de 12 aminoácidos localizado entre os domínios CH1 e CH2. A região Fab contém resíduos hidrofílicos e resíduos de prolina, que fazem com que a cadeia peptídica desdobre, tornando a região suscetível à ação das proteases. Também contém as pontes dissulfídicas entre as cadeias que mantêm as quatro cadeias peptídicas juntas.
Estrutura genérica de uma molécula de imunoglobulina. Quando expressa na superfície da célula B, essa molécula atua como receptor de antígeno (BCR). Quando liberada pela célula B e livre na circulação, atua como um anticorpo.
FONTE: TIZARD, I. Imunologia Veterinária. 10.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2019.
FONTE: TIZARD, I. Imunologia Veterinária. 10.ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2019.
A variação da sequência dos domínios variáveis das cadeias leves e pesadas está confinada em três regiões, contendo 6 a 10 aminoácidos cada uma, dentro do domínio variável. Essas regiões se chamam hipervariáveis. As regiões hipervariáveis nas cadeias leves e pesadas pareadas determinam o formato do sítio de ligação ao antígeno (especificidade da ligação ao antígeno) e são denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDRs).
Classes estruturais (ou isotipos) de Imunoglobulinas:
Classes estruturais (ou isotipos) de Imunoglobulinas:
IgG, IgM, IgA, IgE e IgD
IgG, IgM, IgA, IgE e IgD
Existem cinco classes principais de imunoglobulinas. As classes são designadas pelo símbolo Ig, seguido de letras ( IgG, IgM, IgA, IgE e IgD). Estas classes são determinadas pelas sequências de aminoácidos nas cadeias pesadas e em parte das cadeias leves (deleção dos genes indesejados de cadeia pesada e junção dos genes da região variável com os próximos genes de cadeia pesada disponíveis).
As sequências de aminoácidos dos locais de ligação do antígeno variam de uma imunoglobulina para outra em determinada classe.
As sequências de aminoácidos da porção Fc mais uma parte adicional das cadeias pesadas e parte das cadeias leves são idênticas para todas as imunoglobulinas de uma única classe.
Estrutura da IgG.
A IgG e a IgM em conjunto são responsáveis pela maior parte da imunidade específica contra bactérias e vírus no líquido extracelular.
Nem todas as classes de Imunoglobulinas foram identificadas em todas as espécies.
Estrutura da IgM.
IgG
IgG
Encontrada em concentrações mais altas no soro. Também chamadas de gamaglobulina. Sintetizada principalmente no baço e linfonodos, e também na medula óssea. É a menor das imunoglobulinas e desempenha um papel importante da defesa mediada por anticorpos. A IgG participa da defesa dos tecidos e superfícies corporais. O tamanho pequeno facilita a passagem pelos vasos sanguíneos durante a inflamação, quando aumenta a permeabilidade vascular. Anticorpos IgG ativam a via clássica do complemento somente quando um número suficiente de moléculas tiver se agregado na superfície antigênica
IgM
IgM
A classe com a segunda concentração mais alta no soro (na maioria dos mamíferos). Sintetizada principalmente no baço e linfonodos. A estrutura da IgM é constituída por 5 (ou 6) unidades unidas por pontes dissulfeto formando uma estrutura circular. Cada monômero da IgM é formado por uma estrutura convencional de imunoglobulina. Um pequeno polipeptídeo chamado cadeia J une duas unidades até completar o círculo. A IgM é a principal imunoglobulina produzida durante a resposta imune primária, sendo produzida em menor quantidades nas respostas secundárias. A IgM é mais eficiente (em base molar) do que a IgG na ativação do complemento, opsonização, neutralização de vírus e aglutinação. Decorrente do tamanho, a IgM raramente chega nos fluidos tissulares, mesmo durante a inflamação aguda.
IgA
IgA
A terceira maior concentração na maior parte dos mamíferos. São secretados por plasmócitos no revestimento dos tratos gastrintestinal, respiratório e geniturinário (imunidade de superfície) assim como na pele e glândula mamária. Atuam localmente nos revestimentos ou em suas superfícies. A maior parte vai para o intestino, brônquios ou leite, o que reduz as concentrações séricas. É a imunoglobulina predominante em secreções: saliva, leite e fluido intestinal. São secretados pelas glândulas mamárias e constituem os principais anticorpos presentes no leite. Cada monômero de IgA é composto por duas cadeias leves e duas cadeias pesadas. Na IgA dimérica, os dois monômeros estão unidos por uma cadeia J.
IgE
IgE
Encontrada em concentrações muito baixas no soro. Sintetizada por plasmócitos sob as superfícies corpóreas, principalmente no trato respiratório e intestinal. A maior parte está ligada aos mastócitos tissulares, sendo encontrada em concentrações baixas no soro. Participam nas defesas contra parasitas multicelulares e também medeiam as respostas alérgicas (se ligam a receptores em mastócitos e basófilos, desencadeando a liberação de moléculas inflamatórias pelos mastócitos). A IgE não se liga aos antígenos como as outras imunoglobulinas. Inicia a inflamação aguda atuando como molécula de transdução de sinal. A IgE possui a meia-vida mais curta entre todas as imunoglobulinas (2-3 dias).
IgD
IgD
As funções da IgD ainda não estão bem esclarecidas. Acredita-se que o papel da IgD é a regulação das células B. Raramente encontrada em fluidos corporais. Sintetizada principalmente no baço e linfonodos. A IgD está presente nos cavalos, bois, ovelhas, porcos, cães, roedores e primatas, peixes e muitos pássaros, mas não foi ainda detectada em coelhos e gatos nem galinhas. Ela permanece presa às células B, e poucas são liberadas no sangue. Apresenta muitas variações estruturais ao longo da evolução.
Além das diferenças de subclasse, cada animal herdou variações nas sequências de aminoácidos da imunoglobulina. Assim, as imunoglobulinas de um indivíduo podem diferir daquelas de outro indivíduo da mesma espécie. Essas variações nas sequências alélicas das cadeias pesadas são refletidas em diferenças estruturais chamadas alótipos.
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Secreção de Anticorpos
Secreção de Anticorpos
As células B e os plasmócitos, que residem nos linfonodos próximos aos tecidos infectados, reconhecem o antígeno e são ativados a produzir anticorpos. As Imunoglobulinas produzidas como BCRs ligados às células e em seguida são secretadas como anticorpos. Os anticorpos (principalmente IgG e IgM) circulam pela linfa e pelo sangue para retornar ao local infectado. Nos locais de infecção, os anticorpos deixam o sangue e combinam-se com o tipo de antígeno de superfície bacteriano que desencadeou a resposta imune. Em seguida, esses anticorpos dirigem o ataque contra as bactérias às quais eles estão agora ligados. As imunoglobulinas desempenham duas funções distintas nas respostas imunes durante a etapa inicial de reconhecimento:
Intensificação direta da fagocitose: os anticorpos podem atuar como opsoninas. As imunoglobulinas secretadas pelos plasmócitos (anticorpos) ligam-se às proteínas que possuem os mesmos antígenos para serem atacadas por fagócitos (neutrófilos e macrófagos), complemento ou células NK. O fagócito possui receptores de membrana, que se ligam à porção Fc do anticorpo. Essa ligação promove a fixação do antígeno ao fagócito e a fagocitose da bactéria.
Ativação do sistema complemento:
Estimulação direta da fagocitose pelo anticorpo. O anticorpo liga o fagócito à bactéria.FONTE: WIDMAIER, E. P. et. al., Vander - Fisiologia Humana, 14. ed. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 2017.
O sistema complemento regula a imunidade adaptativa humoral e celular. Uma das funções dos anticorpos é a ativação da via clássica do Sistema Complemento.
Resposta Imunológica:
Resposta Imunológica:
O sistema Imune Adaptativo pode reconhecer invasores estranhos, responder a estes invasores e desenvolver a capacidade de organizar uma resposta mais rápida e eficaz nos próximos contatos com este mesmo antígeno.
Resposta Imune Primária
Resposta Imune Primária
A resposta imune a um antígeno após a primeira exposição (imunização primária) é chamada resposta primária.
Esta exposição ao antígeno leva a um aumento lento e tardio dos níveis de anticorpos, atingindo um pico entre 1 e 2 semanas depois do contato. Esta resposta lenta é relacionada com o tempo necessário para ativar o sistema de células T que estimula a divisão das células B.
O anticorpo produzido é principalmente IgM. Após o pico de produção de anticorpos, o nível começa a cair. Entretanto, com uma boa resposta do sistema imunológico pode ocorrer a formação de células B de memória.
Resposta Imune Secundária
Resposta Imune Secundária
A segunda exposição, assim como as exposições subsequentes, originam uma resposta secundária.
A resposta secundária é mais rápida e mais potente, e o período de espera é muito mais curto. A partir da segunda exposição, um grande número de células B de memória (roduzidas na primeira exposição ao antígeno) é rapidamente ativado e inicia a produção de anticorpos.
Maior quantodade de anticorpos são produzidos, e, por isso, são detectados mais cedo. O anticorpo produzido é principalmente o IgG, que é mais eficaz que o IgM.
Produção de anticorpos no primeiro contato com o Antígeno
Produção de anticorpos no segundo contato com o Antígeno
Imunização:
Imunização:
O termo utilizado para denominar a indução da imunidade adaptativa é a imunização. O processo de imunização pode ser realizado de maneira ativa ou passiva. A imunidade pode ser natural ou artificialmente adquirida, e ambas as formas podem ser ativas ou passivas.
A imunização ativa pode ocorrer naturalmente pelo contato com o antígeno ou através da administração artificial de antígeno na vacinação. Nas duas situações, o indivíduo entra em contato com o antígeno (natural ou artificialmente) e espera-se a formação de uma resposta imune adaptativa, com produção de células de memória.
O contato com o antígeno e a produção de células de memória é uma justificativa importante para considerar a vacinação uma das medidas mais efetivas na prevenção de doenças.
Na imunização passiva ocorre através da transferência de anticorpos pré-formados. Pode ocorrer naturalmente (com a passagem de anticorpos maternos via placenta, colostro ou leite) ou artificialmente (com a administração de plasma hiperimune e anticorpos monoclonais produzidos a partir de células de hibridomas ou selecionados de bibliotecas de bacteriófagos)
Estes anticorpos são oriundos de indivíduos da mesma espécie ou de uma espécie diferente que passaram pela imunização ativa. Pode ser conferida imunidade imediata e temporária, uma vez que não há desenvolvimento de células de memória no receptor.
Imunização Ativa:
Imunização Ativa:
A forma de imunidade induzida pela exposição a um antígeno estranho. Significa que o indivíduo respondeu a um antígeno com a produção de anticorpos e ativação de células T.
O indivíduo imunizado tem papel ativo na resposta ao antígeno.
A imunidade ativa natural é produzida em contato com o antígeno, e a artificial é a vacinação. A utilização de vacinas pode estar relacionada com a presença de microrganismos inteiros, seus componentes, subprodutos metabólicos.
A imunização ativa demora mais para produzir uma resposta, mas tem durabilidade muito maior.
Imunização Passiva:
Imunização Passiva:
A imunidade é conferida pela transferência de anticorpos de um indivíduo imunizado para um indivíduo naive. O indivíduo recebe anticorpos e células T ativados de outro indivíduo.
Ocorre tranferência de imunidade ao indivíduo naive.
É realizada com a administração de elementos humorais ou celulares obtidos de um indivíduo imunizado ativamente. Na prática clínica, a imunização passiva é realizada pela passagem de anticorpos maternos através da placenta para o feto, pela administração do colostro aos filhotes durante as primeiras horas de vida ou com a inoculação de anticorpos no organismo.
A imunização passiva induz uma imunidade rápida, mas a resposta é curta.
Indivíduos e linfócitos que nunca encontraram um antígeno particular são considerados naive, implicando que ambos são imunologicamente inexperientes.
Indivíduos que responderam a um antígeno microbiano e estão protegidos de exposições subsequentes àquele microrganismo são ditos imunes.
Imunidade ativa adquirida naturalmente:
Quando o animal entra em contato com o antígeno através da doença ou infecção sub-clínica.
Imunidade ativa adquirida artificialmente:
Resposta do indivíduo através da administração de antígeno (vacinas)
Imunidade passiva adquirida naturalmente:
Passagem de anticorpos maternos através da placenta, ou administração de colostro (leite
Imunidade passiva adquirida artificialmente:
Os anticorpos prontos presentes no soro humano ou animal são injetados no indivíduo receptor.
A imunização passiva contra toxinas potencialmente letais pela administração de anticorpos de animais ou pessoas imunizadas é um tratamento que salva vidas em infecções rábicas ou picadas por serpentes.
Regulação da Imunidade Adaptativa
Regulação da Imunidade Adaptativa
O sistema imune adaptativo nem sempre garante que os linfócitos ataquem somente invasores ou células anormais. As respostas imunológicas devem ser reguladas com o objetivo de não causar dano ao organismo. A anafilaxia e a destruição tecidual são exemplos de danos causados pela atividade do sistema imunológico no combate aos antígenos.
As células T reguladoras ajudam no controle da resposta imunológica com a secreção de citocinas imunossupressoras, como IL-10 e fator de crescimento transformador beta (FCT-beta) ou por mecanismos dependentes de contato celular. Estas células reguladoras auxiliam na prevenção de respostas autoimunes e provavelmente ajudam na resolução de respostas imunes em andamento contra antígeno não próprios. Em algumas situações as respostas imunes podem ser prejudiciais ou indesejadas.
Tolerância Imune
Tolerância Imune
Tolerância é o nome dado à situação em que o sistema imune não responde a um antígeno específico. A tolerância é dirigida principalmente a autoantígenos de tecidos normais. A tolerância aos antígenos próprios, ou autotolerância, é mantida por diversos mecanismos. Estes incluem a eliminação de linfócitos que expressam receptores específicos para alguns autoantígenos, inativando os linfócitos autorreativos ou suprimindo essas células pela ação de outras células (reguladoras).
Anormalidades na indução ou manutenção da autotolerância resulta nas doenças autoimunes, onde as respostas imunes são direcionadas contra autoantígenos (antígenos autólogos).
Em 1948, dois imunologistas australianos, Burnet e Fenner, reconheceram essa necessidade de autotolerância e sugeriram que os linfócitos imaturos deveriam se tornar tolerantes a um antígeno caso o encontrassem pela primeira vez no início da vida fetal.
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Rejeição de enxerto
Rejeição de enxerto
O sistema imune pode ser considerado uma barreira importante no sucesso de transplante de tecidos e órgãos. A dificuldade ocorre pelo fato do sistema imune reconhecer o tecido transplantado como sendo estranho ao organismo. A partir daí, inicia a atividade imunológica de ataque contra estas células. Esta atividade ocasiona a rejeição de enxerto. As células responsáveis pela rejeição de enxertos são as células T citotóxicas e as células T auxiliares. Os macrófagos também desempenha alguma função.
As proteínas MHC da classe I e as moléculas de classe II presentes nos macrófagos do tecido transplantado são diferentes do receptor. Estas proteínas MHC são reconhecidas como estranhas pelas células T do receptor. Desta forma, as células que possuem essas proteínas são destruídas pelas células T citotóxicas do receptor, com a ajuda das células T auxiliares.
Um medicamento utilizado para evitar a rejeição de enxertos é com a administração de medicamentos que diminuem a atividade de células do sistema imune. Na medina humana há indicação de administração da ciclosporina. Este fármaco bloqueia a produção de IL-2 (interleucina-2) e de outras citocinas pelas células T auxiliares. Isso causa a diminuição das células T auxiliares e células T citotóxicas. Os glicocorticoides sintéticos também são utilizados para reduzir a rejeição. Algumas alterações podem ser observadas nos pacientes com o uso contínuo destes medicamentos. Importante o clínico estar atento à imunossupressão inespecífica produzida por estes fármacos que aumenta a predisposição à infecções.
Reações Transfusionais
Reações Transfusionais
Na reação transfusional, ocorre destruição dos eritrócitos durante uma transfusão sanguínea. Os eritrócitos do doador são identificados como antígeno pelos anticorpos do receptor. A destruição das células transfundidas pelos anticorpos do receptor produz o problema.
Os eritrócitos possuem proteínas e carboidratos na membrana plasmática que podem atuar como antígenos quando expostos ao sangue de outro indivíduo. Anticorpos antieritrocitários são denominados anticorpos naturais.
O sangue do doador e do receptor precisam ser testados quanto à incompatibilidade. Em um procedimento denominado prova cruzada, o soro do receptor é misturado em uma lâmina de vidro com os eritrócitos do doador, e a mistura é observada à procura de ocorrência de ruptura (hemólise) ou agregação (aglutinação) das hemácias. A hemólise e a aglutinação indicam incompatibilidade.
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Alergia e Hipersensibilidade
Alergia e Hipersensibilidade
A alergia (hipersensibilidade) está relacionada com manifestações de inflamação e lesão tecidual em respostas imunes a antígenos ambientais. Os antígenos que causam alergia são denominados alergênios. Para desenvolver a alergia, um indivíduo geneticamente predisposto precisa ser inicialmente exposto ao alergênio. A exposição inicial provoca sensibilização, e as exposições subsequentes desencadeiam as respostas imunes prejudiciais que são reconhecidas clinicamente.
Os alergênios são, em sua maioria, inócuos, sendo que a lesão é causada pela resposta imune a eles. Se o tipo de estímulo que desencadeia a resposta do sistema imune for considerado, entende-se que a resposta alérgica é inapropriada. Geralmente os sintomas alérgicos são localizados na região de entrada do antígeno. Quando as substâncias químicas produzidas pelos mastócitos entram na circulação, os sinais sistêmicos podem ser evidenciados. A anafilaxia é o conjunto de sinais decorrentes do efeito destas substâncias na circulação.
As respostas alérgicas tardias (hipersensibilidade tardia) independem dos anticorpos. As células T auxiliares podem ser ativadas pelo antígenos, a secretam citocinas que atuam como mediadores inflamatórios. O teste cutâneo da tuberculina é um exemplo.
Tipo I: hipersensibilidade anafilática
Tipo I: hipersensibilidade anafilática
Tipo II: hipersensibilidade mediada por anticorpo
Tipo II: hipersensibilidade mediada por anticorpo
Tipo III: hipersensibilidade mediada por complexo imunológico
Tipo III: hipersensibilidade mediada por complexo imunológico
Tipo IV: hipersensibilidade tardia (mediada por células)
Tipo IV: hipersensibilidade tardia (mediada por células)
Doenças autoimunes
Doenças autoimunes
Em algumas situações, um animal pode montar respostas imunes contra componentes normais do corpo. Essas respostas são chamadas de respostas autoimunes. A doença autoimune é produzida por um ataque imune inapropriado, desencadeado pelas próprias proteínas do corpo, que atuam como antígenos. O ataque é mediado por autoanticorpos e por células T autorreativas, sendo dirigido especificamente contra as próprias células do corpo que contêm essas proteínas. Algumas causas possíveis de falhas no reconhecimento das células do corpo pelo sistema imune são estudadas. Diversas doenças em humanos e animais são reconhecidas como tendo origem autoimune. Podem ser citados como exemplos a esclerose múltipla, miastenia gravis,artrite reumatoide, diabetes melito tipo 1. O tratamento de algumas doenças autoimunes envolve a administração de medicamentos que interferem nas ações dos mediadores inflamatórios.
Respostas Inflamatórias excessivas
Respostas Inflamatórias excessivas
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Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span
Alguns elementos responsáveis pelas respostas imunes, como o sistema complemento e os mediadores químicos da inflamação, não apresentam especificidade em relação ao alvo. A consequência desta característica é o aumento da produção ou liberação destas substâncias em respostas inflamatórias dirigidas a patógenos. Desta maneira, os tecidos adjacentes podem sofrer lesão. Além disso, as alterações sistêmicas decorrente da ativação da resposta imune pode ser prejudicial para o organismo. As citocinas produzidas em resposta ao antígeno podem causar vasodilatação, hipotensão, febre alta e choque séptico.
Na ausência de patógenos, o organismo pode desenvolver inflamação crônica excessiva (doenças inflamatórias crônicas como asma, artrite reumatoide e doença intestinal inflamatória). As causas dessas doenças e a interação dos fatores genéticos e ambientais ainda não estão bem elucidadas. Doenças de natureza autoimune podem estar associadas a aumentos na produção de citocinas e outros mediadores inflamatórios por retroalimentação positiva.
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